肉毒毒素差异化
今天镇楼的是Liftox！~~~你们不是常说要支持国货吗？
亲们，这就是走出国门的民族品牌。
是不是看着觉得有点眼熟呢？
来，下面是它的真身：
哈哈哈，就算是到了“霓虹”，也逃不过笔者的法眼啊~~~
Hey guys，welcome to the BTX-talkshow!
一路磕磕绊绊叨逼叨碎碎念，终于爬楼爬到了中毒这个话题。
有同道留言说，喜欢这个“肉毒毒素差异化”的专题系列科普，希望这个系列不要结束，笔者听了，心情非常high，嗯，说明泥萌有品位，跟我一样！
在此也给大家吃一颗定心丸，任何跟肉毒毒素相关的好玩的前沿的消息，笔者团队会第一时间分享给大家~
上期问答
开始今天的专题之前，我们先来回顾下上期留给大家思考的题目：
请分析下图中，参与皱眉的肌肉分别是那几块？
很开心，终于有人答对了，那个名字是“慕羿”的同道，笔者会给你寄礼物哦，是什么礼物先保密，最近笔者在卡萨布兰卡，看着买~~
答案是：皱眉肌、降眉肌、降眉间肌、眼轮匝肌内侧、鼻肌。
不少同道说“额肌”，笔者表示心好累，额肌是提肌啦，下列皱眉动作，才有额肌的参与：
所以，每个人的肌肉运动模式是多么不同，肌肉力量，习惯，大小都不同，你们说，“个性化治疗”重要不？肉毒毒素都要差异化，你们说肌肉运动模式分析是不是更加要“差异化”？
前几天有同道分享了好多好多照片给笔者，笔者拿几张出来，让大家看下，肌肉也是有差异化的，哈哈哈，感觉笔者一直在黑“差异化”这个概念啊~~~
且看史上最强大的降眉间肌：
再看宇宙第一眼轮匝肌：
还有这丧心病狂的颏肌，密集恐惧症的克星么：
OK，火速回归我们今天的主题——肉毒毒素中毒葵花宝典！
肉毒毒素的中毒分好几种，这里笔者分享台湾这边的大众版科普海报：
怎么样，是不是简单易懂？
食源型，肠道型，创伤型。
不过今天咱们探讨的并不是患教海报里的这三类。
笔者这里要跟大家探讨的，
其实是医源性肉毒毒素中毒，说得再确切一些，就是“注射性肉毒毒素中毒”，我们先把概念搞清楚。
医源性肉毒毒素中毒主要有两类：
一是医疗过程中长期的静脉置管创口受到肉毒梭菌污染引起的全身性感染，可归类于创伤性肉毒毒素中毒；
另一类则是肉毒毒素超量注射引起的肉毒毒素中毒。
Botox的历史上有名的案件一共有3个，今天给大家八卦2004年的那个“段子”。
2004年，在美国佛罗里达发生了一起医务人员非法注射大剂量实验用肉毒毒素导致4人中毒的案例。当时Botox就躺枪了，说民众不恐慌是不正常的。经过调查才发现，这是一个“无证毒素推广公司”与“特别容易被销售套路的医生”之间的故事。
原来，2004年11月23日，这个医生所在的机构从供应商那里定购了一小瓶未加工的散装毒素。请注意，这是未加工的毒素，并不是药品。这名医师试图还原该未加工的肉毒杆菌毒素，并把它当作好像是一种真正的药品一样注射到自己及其他三名患者体内。这瓶散装毒素后来被Allergan公司估算过，可能包含有1000万单位的肉毒杆菌毒素。（好贵啊）
那么为什么这毒素没有证还可以光明正大出售？
原来，生产这个毒素的公司TRI-Toxin Research International的营业范围是：
从事于出于研究目的而非人体使用的肉毒杆菌毒素销售。
额，那就是说医生自己的问题咯？
真相扑朔迷路，通过搜查，又发现了这个TRI-Toxin Research International公司的职员持有大量广告研讨会上的宣传材料，这些宣传材料建议在人体使用未被批准且未经许可的肉毒杆菌毒素，另外，还发现了一些明显被TRI-Toxin Research International公司确立为目标的皮肤科以及整形外科医师的姓名及电话号码。
BTW，后来还被挖出，这医生还是没有执照的（是执医没有考过吗？:-D
相信各位吃瓜群众现在的表情应该是这样的：
虽然FDA在后面调查中通告了真相，但是估计给Allergan Global带来的负面影响还是挺大的。
也因此，“注射肉毒毒素会导致中毒”才逐渐为众人所知晓。
Q1：引起肉毒毒素中毒的原因究竟是因为打太多剂量，还是因为打了有质量问题的产品？
之前我们在肉毒毒素的弥散度（点击阅读原文）一文中跟大家探讨过了，肉毒毒素的作用发生的时间，大家还记得吗？
我们推断可有以下机制：
1. 局部的运动轴突摄取后通过轴浆的逆行运输到脊髓运动神经元；
2. 通过血液循环分布全身。
Ghasemi 等报道的病例在局部注射 30U 保妥适后即出现中毒症状，提出重视医用肉毒毒素的处理、保存、溶解、注射部位选择、最适剂量的选取等有助于减少医源性肉毒毒素中毒的发生。
有同道说，笔者你不是说，肉毒毒素中毒是跟注射剂量有关的吗？
大家千万不要抱着“绝对”的态度对待这些未知的问题。
笔者是经过文献的整理与临床实践中，得出“中毒多与使用非正规渠道药物或不规范使用该类药物有关”的结论。
也许有一天，科学发达到后面，笔者也会被打脸。在目前阶段，我们以探讨“最大可能性”为主。
我们要好好来学习一下“远隔效应”这个概念。理解完这个概念后，我们又距离“可能的未知的真相”更近了一步。
笔者多年前与肉毒毒素的“初相见”，到后来褪尽套路，回归学术的本质，期间就充满着各种矛盾的认知斗争。
如果说，敢于直面“弥散度”这个伪概念只是懵懵懂懂的第一步，那么对“远隔效应”的认识，则是开启职业生涯第二阶段的一把钥匙。
这是曾经笔者做梦都要背出来的一张图（笑什么笑，你背得粗来不？）
然而，I''m afraid，接下来笔者要对这个局部治疗的概念进行补充了。
既往普遍认为临床局部肌肉注射肉毒毒素，其作用只局限于注射点以及附近的突触，但近年来有越来越多的证据提示肉毒毒素的局部注射后，不仅在注射部位发挥作用，并且对远隔的神经肌肉接头也有作用，甚至还能通过逆向轴浆运输的方式进入高一级神经系统。这一现象打破了人们一直以来教条式的认识。
国内毒咖胡兴越教授做了动物局部肌肉注射A型肉毒毒素播散情况的实验，观察并检测肉毒毒素局部注射后逆向轴浆运输到中枢的情况，以及远隔对侧神经肌肉接头的播散情况，阐明肉毒毒素产生中枢效应的途径，为应用肉毒毒素后出现的中枢效应给出合理解释。
实验方法如下：
1)对成年小鼠的单侧腓肠肌注射，低于临床应用剂量(1U／kg)、临床应用剂量(5U／kg和小鼠耐受的最大安全剂量(30U／kg)=种不同剂量的肉毒毒素后，不同时间点通过免疫印迹检测肉毒毒素水解底物cleaved SNAP-25（cl. SNAP-25），分析肉毒毒素局部肌肉注射后播散并且影响的范围、肉毒毒素在动物体内的播散和作用特点。
2)检测支配注射肌肉的神经和相应的高一级运动神经元内的cl. SNAP-25，从而了解是否真的存在肉毒毒素逆向轴浆运输到中枢的现象。
笔者的解读：分别用低剂量、正常剂量、最大剂量对小鼠的腓肠肌进行注射，从而观察剂量与扩散的关系。
实验结果：
1）单侧注射三个不同梯度的剂量后，均能在对侧肌肉中发现cl. SNAP-25的存在。
2)单侧注射最大耐受安全剂量后，均不能在支配该肌肉的神经以及脊髓运动区发现cl.SNAP-25的存在。
3)不同注射剂量下，机体对肉毒毒素削减功能性的SNAP-25进行不同程度的代偿。
结论：
1)即使是低于临床应用剂量的肉毒毒素可通过血液循环达到对侧非注射肌肉，并水解神经肌肉接头内的SNAP-25。
2)即使是应用了小鼠最大耐受安全剂量的肉毒毒素后，在中枢神经系统内，仍然不能检测到cl.SNAP-25，说明其逆向轴浆运输的现象极其微弱或并不存在。
3)机体在接受肉毒毒素注射后，对注射侧肌肉的神经及接头和支配该肌肉的神经内的SNAP-25进行代偿补充。
根据这个实验结果，我们可以大胆地假设：
原来，即使是肉毒毒素在合理注射范围之内，也是可以在对侧的非注射部位其作用的。
这就很好地可以解释前述的30U保妥适注射后出现了中毒的现象了。
只是，肉毒毒素是如何“跑”到对侧肌肉的呢？
有学者的研究认为，肉毒毒素产生的这种中枢神经系统的效应，难以用单纯的肉毒毒素局部作用来解释。理论上讲，肉毒毒素要产生远隔肌肉的影响，甚至中枢神经系统的改变无非通过两种途径。
第一，直接途径。即肉毒毒素在局部注射后，通过血液循环到达远隔肌肉产生作用，或者通过血脑屏障进入中枢发挥其作用，或者通过逆向轴浆运输，从支配该肌肉的神经逆行到上一级神经元；
第二，间接作用。即肉毒毒素仅作用在局部，但是由于局部肌肉的收缩舒张性质发生了变化，间接地导致中枢神经系统的“重塑化”，从而影响到了其他肌肉，甚至中枢本身。
谈完了远隔效应，现在我们来解决关于“剂量”和“质量”的问题。结合2004年Botox的佛罗里达州冤案，以及近年来频繁爆发的，美容注射肉毒毒素患者中毒的事件，笔者做了一个梳理：
1.2004年佛罗里达州的4名中毒患者的病因是因为注射了超过Botox标准剂量几千倍而入院。
2.国内学者吴溯帆教授团队分析了就诊时间为2016年4月19日-6月10日的13例注射肉毒毒素中毒的女性患者的治疗情况，13例患者都在非医疗机构内，由非医务人员（仅1例为走穴医生）实施了非法肉毒毒素注射。注射部位以小腿最多（9例），其次为咬肌（5例）；单次注射量最大为300U（吴教授推断这并不是真正的注射剂量），最小100U，其中2例在1个月内分两次共注射600U。
3.国内学者吴晓军等收治了2016年3月至6月间，接收因注射肉毒毒素进行美容治疗而导致中毒的患者96例，其中注射瘦小腿36例，注射瘦咬肌48例，注射除皱1例，其他肉毒毒素注射项目11例。
2016年初多地密集出现的注射肉毒毒素中毒事件，主要是非法假冒产品引起的。非法假冒肉毒毒素，其制备工艺、技术都无法达到安全要求，产品的毒性控制和药理稳定性无法保证，而其中任何一个环节出现问题都有可能是致命的。甚至一些非法假冒产品标注50U或100U的肉毒毒素含量，实际含量却是几百甚至上千单位。
因此，假冒伪劣肉毒毒素的质量问题出在了“实际毒素含量远远高于标注的含量”，现在咱们就想明白了：
注射肉毒毒素会出现远隔效应→非注射部位也会出现作用→非法毒素的剂量远高于标注剂量→患者注射了同个批次非法肉毒毒素后因为实际注射剂量过高而发生中毒事件密集爆发。
Q2：如何根据临床表现迅速判断注射肉毒毒素中毒患者？
中毒症状通常在接触毒物数小时至数天后（2 小时-8 天）出现，大多数在 12-72 小时之间。潜伏期的长短与肉毒毒素的血清型及中毒剂量有关，潜伏期越短，病情越重。前述文献中也有注射即刻就出现中毒症状的个例。
根据Senator靳发表的《肉毒毒素中毒的诊断及治疗》一文，肉毒毒素中毒的症状及体征中，与“注射肉毒毒素中毒”相关的症状（其余类型的肉毒毒素中毒笔者不做探讨）如下：
1）运动系统：急性、对称性、下行性迟缓性瘫痪。中毒症状多从颅神经损害开始，与中毒途径无关。
“下行性”迟缓性的瘫痪的发展顺序是：眼睑下垂、视物模糊、复视、畏光→构音障碍、发音困难、吞咽困难→抬头无力→上肢无力→呼吸肌无力→下肢无力，肢体肌无力多从肢体近端向远端发展。
如果出现颅神经损害 4D 征：diplopia（复视）dysarthria（构音障碍）, dysphonia（发音困难）和 dysphagia（吞咽困难），将有助于临床诊断。
2）除视物模糊外，无感觉障碍。
3）植物神经功能障碍：主要表现为口干、胃肠道功能障碍、尿储留、瞳孔固定或散大、体位性低血压、窦性心动过缓及低体温等。
4）无认知功能障碍及意识障碍。
看下图患者，让他笑，他还是知道去努力做出笑的动作来的：
Q3：肉毒毒素抗毒素有效果吗？
答案是有效果。
抗毒素是中毒最有效的治疗方法。由于抗毒素仅中和循环中的毒素，对于已经摄入神经末梢的毒素没有作用，因此抗毒素不能逆转患者的瘫痪症状，但可阻止瘫痪进展。
抗毒素治疗应尽早进行。一项回顾性分析研究表明，24小时内使用肉毒毒素抗毒素的死亡率为10%，而24小时后使用及未接受肉毒毒素抗毒素治疗的死亡率分别为15%和46%，且24小时之内接受抗毒素治疗可以缩短机械通气时间及住院时间。最好在暴露毒素24小时之内或瘫痪发生前及时使用抗毒素。病程已超过48小时者，抗毒素效果较差，但仍应使用，以中和血中残存毒素。
理论上来说，注射肉毒毒素出现中毒症状后再使用抗毒素治疗，救治效果可能非常有限，认为抗毒素只对食物性肉毒素中毒患者有效，对注射性肉毒素中毒患者不会有明显的治疗效果。但吴晓军教授却发现，在临床中，无论中毒症状轻重，患者在抗毒素治疗后症状均明显控制并改善。即使中毒超过2周的患者，使用抗毒素后症状改善依然非常明显。当然，越早治疗，症状、体征改善越明显。
Q4：厂家为什么不提供抗毒素？
我国生产抗毒素的厂家和生产衡力的厂家同为兰州生物研究制药所。
保妥适厂家为什么不提供抗毒素？
答案是：FDA在2013年才批，你觉得CFDA要多久批？
当然也有一种可能是，厂家maybe没有提交注册。
2013年3月美国食品药品管理局(FDA)和Cangene公司宣布，肉毒中毒抗毒素Heptavalent(equine)已获准用于治疗可疑的或明确的肉毒杆菌神经毒素A、B、C、D、E、F或G暴露。它是迄今唯一一种被美国批准用于治疗自然发生的非婴儿肉毒中毒和急诊患者的肉毒中毒抗毒素。
Q5：可不可以每个医院常备着抗毒素呢？
答案是：想得美……
首先，肉毒毒素中毒属于公共卫生事件，一旦发现疑似或确诊病例，需上报疾病预防及控制中心；
其次，目前肉毒毒素抗毒素属国家严控药物，从申报到药物配送，需要数天时间。
所以一旦收治肉毒毒素中毒患者，需马上进入上报→申请→配送程序，才能及时领取肉毒抗毒素实施治疗，否则会延误抗毒素的有效治疗。
笔者写道这里，忍不住又要叨逼叨一下，谁是最可靠的？当然是自己！不要指望厂家把抗毒素给你送上门，也不要指望厂家设的“24小时不良反应热线”能帮你解决问题，这种心态是不对的。
正确的方法是自己心里门儿清，应该如何走流程申请，该如何转诊。God helps those who help themselves！不信，万一真的遇见不讲理的家属，一个回答不出来，你看是你拨电话快，还是家属的拳头快？
Q6：抗毒素的皮试要怎么做？
抗毒素是用马血浆制备的，主要成分是经胃酶消化后的马肉毒免疫球蛋白，对于人体而言属于异源蛋白, 有可能导致对马蛋白敏感的患者发生过敏反应和迟发型超敏反应。9%的人使用后可能会引起过敏反应，同时还存在潜在病毒污染等问题，需谨慎应用。最常见不良反应包括头痛、发热、寒战、皮疹、瘙痒及恶心。
以下方法出自吴晓军教授团队：
首次剂量1000单位，用氯化钠注射液将抗毒素稀释10倍（0.1mL抗毒素加0.9mL氯化钠注射液），在前掌侧皮内注射0.05mL,观察30min。
注射部位无明显反应者，即为阴性，可在严密观察下直接注射抗毒素。
如注射部位出现皮丘增大、红肿、浸润，特别是形似伪足或有痒感者，为阳性反应，必须用脱敏疗法进行注射治疗。
皮试时如注射局部反应特别严重或伴有全身症状，如荨麻疹、鼻咽刺痒、喷嚏等，则为强阳性反应，应慎重考虑是否使用抗毒素进行治疗。
如必须采用肉毒抗毒素进行治疗，则必须在抗过敏治疗与抢救措施充分具备的情况下方可实施。
Q7：抗毒素使用方法？
1) 皮下注射：上臂三角肌附着处注射；
2) 肌内注射：上臂三角肌中部或臀大肌外上部；
3) 静脉注射：皮下或肌内注射无异常者方可采用，且注射后需要观察30min。
一般第1次注射10000-20000IU，以后视病情决定，每隔约12h注射1次。只要病情开始好转或停止发展，即可酌情减量或延长间隔时间。
抗毒素治疗总量视中毒症状的轻、中、重，一般分别为6、10、20万单位。
Q8：抗毒素的价格与防伪？
抗毒素的规格为10000IU/瓶（A型），一盒10支。中毒高发期，黑市价为2500一瓶，一盒5支。有没有搞错，救命的也拿来发财？
Q9：注射肉毒毒素中毒的病程及预后
中毒所致瘫痪恢复缓慢，其持续时间与中毒剂量有关，可长达7个月，颅神经损害及轻度自主神经功能障碍可持续1年。
一项对肉毒毒素患者中毒后平均随访 4.3 年的研究显示，患者较同期对照组健康水平下降，更容易疲劳、无力、口干、头晕，在中等活动下更容易出现呼吸困难。
我帮他们写个“惨”字！
终于把肉毒毒素中毒这个沉重的话题八完了，笔者单飞到今天即将满1年，这1年里一共遇见过2例中毒的患者，半夜3点多被电话叫醒直奔医院的紧张场面仿佛发生在昨天一样。
肉毒毒素没有错，爱美也没有错！
错的是人心，在利益的驱动下，引发了这一系列的中毒惨案，于是整个社会对肉毒毒素不公正的评价，再度使肉毒毒素陷入了“被妖魔化”的尴尬处境。
前些天跟年轻医生聊天，他们困惑，很喜欢肉毒毒素啊，想学但又却步，原因是——药占比。笔者的心瞬间痛彻！身处这个环境中，如果我们不做些事情，那谁来把这门技术传承下去呢？加油啊，毒医骚年们，你们并不是一个人在战斗。我们一起坚持到最后。
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