铂类抗肿瘤药物是临床上使用广泛的化疗药物,具有近40年的研究和使用历史，被称为“抗癌白金“，特别是顺铂，对多种肿瘤都有很好的治疗作用，可以说是一种广谱抗癌药，因此也被誉为“抗癌药里的青霉素“。但据传”神药“的发现竟是一”跑偏“的生物研究？本来只想消个毒，一不小心却发现了抗癌神器？更多趣事等你来发现！
临床使用的化疗药物中, 铂族金属抗肿瘤药物占据着举足轻重的地位, 虽然具有一些不可避免的毒副作用, 但这类药物的高治疗效率依然能促进市场对它的需求。
“跑偏”的实验——顺铂发现趣史
谈到铂类药物的代表顺铂，就不得不提到它的发现趣史，究竟一个“跑偏”的研究是如何通过细致的观察和多学科合作获得巨大成功的呢？
Barnett Rosenberg
故事从1961年开始，物理学家Barnett Rosenberg离开纽约大学物理系被聘去密西根州立大学建立生物物理系，用一个物理学家的头脑去思考生物现象，Rosenberg的想法有时是非常奇特的。他有一次看到细胞有丝分裂的丝状物，就联想到这种形状非常像电场或磁偶极场方向图，于是他开展了电场对细菌分裂影响的研究，以求达到消毒医疗器具和保存食品的目的。Rosenberg等设计了一个简单的实验去验证这一想法，他们装置了一个细胞连续培养室，在培养室里安装一对铂电极。因为按传统观念，铂被认为是非常惰性的，采用铂电极才能免除电极金属的影响，突出电场的作用。对一个物理学家来说，这是一个挑不出毛病的实验装置。为了预测测量的可信度和校正测量仪器，他们先用大肠杆菌检查仪器是否正常。为什么用大肠杆菌呢？Rosenberg了解到一般的原核细胞不会在分化时表现丝状分裂，所以适于做“对照”。就这样，从一个错误联想出发，提出了一个错误的设想，为验证这一设想，设计了一个实验，实验结果却导致了重要的发现。
Barnett Rosenberg在研究中发现，起初大肠杆菌在培养液中快速地繁殖，液体变得浑浊。但在开始通电两小时后，培养液又变得清澈了。在显微镜下观察，发现是大肠杆菌停止了生长和分裂。看起来他的“电场能抑制细菌”这项假设真的成立了。然而后续的实验却令人困惑，其他金属材料的电极都不会产生抑制细菌的效果，只有铂电极能做到这一点。罗森伯格开始意识到，这是电极材料释放出的金属离子产生了作用。他认为这项发现可能对治疗癌症有帮助，于是把他的发现报告给了癌症研究所。受到启发的癌症研究者们后来发现铂能够阻止细胞分裂，因此各种铂化物对于晚期肿瘤都有着很好的疗效。
铂类药物知多少？
顺铂(Cisplatin)是临床使用的第一代铂类抗肿瘤药物, 1978 年 FDA 的批准临床应用促进了铂类抗肿瘤药物的研究与开发。1989 年FDA 批准第二代铂类抗癌药物卡铂(Carboplatin)上市, 2002年第三代铂类抗癌药物奥沙利铂(Oxaliplatin)获得 FDA 批准。目前总共有8个铂类抗肿瘤药物在全球或部分地区上市(1~8，图 1), 还有约5个处于临床研究中(9~12, 图 1).
图1
图1 临床上使用和处于临床试验中的铂类抗肿瘤药物
自顺铂成功上市近40年来, 数以千计的铂类配合物被合成出来, 但只有约30个进入临床研究, 并且其中约 20 个由于抗癌效果不显著, 或者毒副作用大等因素而被放弃。但是, 铂类抗肿瘤药物具有独特的DNA损伤机制, 具有多种配位数、几何构型和氧化态, 使得其具有广阔的开发设计空间和很大的利用价值. 目前已合成的铂类抗肿瘤药物都具有一些抗肿瘤活性, 但是疗效优于顺铂的药物鲜有发现。
常用铂类药物在临床中的应用
顺铂（Cisplatin,DDP）
在开展临床研究6年后,美国 FDA主要根据印地安那大学的 Einhorn 等的研究于1978年12月批准顺铂治疗睾丸癌,从此以后这种肿瘤患者的治愈率超过了90%。此后，顺铂的应用范围不断拓展，成为睾丸癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤、胃癌以及三阴性乳腺癌和其他少见肿瘤的联合化疗的基石。尽管顺铂上市后得到了广泛应用，但临床上碰到的最大问题是使用顺铂后引起的严重的恶心和呕吐。这导致很多患者对化疗产生极度恐惧，甚至因此拒绝化疗,使顺铂的临床应用一度受到很大限制，直到可大大减轻顺铂引起的恶心和呕吐的5-羟色胺(5-HT)受体亚型5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼出现。现已证实，5-HT3 受体拮抗剂(如昂丹司琼)联用地塞米松的效果更好。昂丹司琼控制急性或延迟性顺铂诱发的呕吐多在第1个疗程内即可达到令人满意的效果，它的出现使顺铂在肿瘤化疗中的地位更为巩固。目前，顺铂已被列入中国、美国和英国等许多国家的药典。我国于 1973 年研制成功顺铂，1976 年投产。
由于应用时间较长，临床对顺铂的作用和毒副反应比较了解，而且其对肿瘤的疗效比较稳定、价格相对低廉，故顺铂虽然有诸多毒副作用，但在我国仍是抗肿瘤的一线治疗药物，临床用量较大。目前我国市场上的顺铂既有国产品、又有进口品，剂型主要为粉针剂和水针剂。为提高顺铂的疗效并降低其毒副作用，国内外还研究开发了顺铂的多种新剂型，如速溶干粉剂、混悬液、栓剂、植入剂、脂质体、白蛋白微球和聚乳酸微球等。
卡铂(Carboplatin,CBP)
卡铂即 1,1- 环丁二羧酸二氨合铂(II)，于20世纪80年代研发成功。作为第二代铂类抗癌药物，其特点是化学稳定性好，溶解度比顺铂高 16 倍；除造血系统毒性外，其他毒副作用低于顺铂；作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用于某些肿瘤的治疗；与顺铂交叉耐药，但与非铂类抗癌药物无交叉耐药性，故同样可以与其他抗癌药物联合使用。
多项临床研究表明，对顺铂治疗有效的肿瘤改用卡铂同样有效。由于非血液系统毒性低，卡铂在西方国家更易被患者接受。卡铂最早于 1986 年在美国上市，我国于1990年研制成功。
卡铂可作为非小细胞肺癌、卵巢癌和胚胎细胞癌等的首选治疗药物(联合用药)，还可作为膀胱癌、子宫颈癌、生殖细胞癌和头颈部肿瘤等的次选治疗药物。世界各国对卡铂的临床研究很多，许多含卡铂的化疗方案已经出现并且比较成熟，特别是卡铂和紫杉醇联合化疗已经广泛用于治疗晚期头颈部肿瘤和非小细胞肺癌等。
奈达铂(Nedaplatin,NDP)
奈达铂即顺式乙醇酸二氨合铂(II)，是第二代铂类抗癌药物，1995年 6月在日本首次获准上市，我国于2000年研制成功并上市。临床前研究发现奈达铂对小鼠P388白血病、B16 黑素瘤 和 Lewis 肺癌的抗肿瘤活性优于顺铂，但在 L1210/DDP 白血病模型上与顺铂交叉耐药。奈达铂用于治疗头颈部肿瘤、小细胞和非小细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、子宫颈癌等，对头颈部肿瘤的有效率超过40%，优于顺铂；对肺癌的疗效与顺铂相当；对食道癌的有效率超过50%，高出顺铂约20%；对子宫颈癌的有效率超过40%。
奈达铂的毒性谱与顺铂不同,其剂量限制性毒性为骨髓抑制所致血小板减少，骨髓抑制的发生率为80%，肾毒性和胃肠道副反应较顺铂有所降低，辅以水化和利尿之后不会出现肾功能异常。
奥沙利铂(Oxaliplatin,L-OHP)
奥沙利铂即左旋反式二氨环己烷草酸铂，是继顺铂和卡铂之后研发的第三代铂类抗癌药物，在化学结构上的特点是以一个二氨基环己烷基替代了两个氨基，是首个对耐顺铂肿瘤也有效的铂类抗癌药物，而且其草酸基团也使得毒性大大降低。我国于1999年批准进口奥沙利铂，2000 年研制成功国产奥沙利铂。
奥沙利铂在体内、外均有广谱抗肿瘤活性，对大肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌和乳腺癌等多种动物和人类肿瘤细胞株(包括对顺铂和卡铂耐药的肿瘤细胞株)均有显著的抑瘤作用，与氟尿嘧啶类药物、拓扑异构酶抑制剂和微管抑制剂等绝大多数抗癌药物都有较好的叠加或协同作用。奥沙利铂单药一线治疗对氟尿嘧啶耐药的晚期大肠癌的有效率为20%，与氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸钙组成联合方案治疗的有效率达 32% ~ 58%。另外，奥沙利铂对胃肠道、肝、肾和骨髓的毒性较顺铂和卡铂明显减轻，耐受性良好。奥沙利铂是治疗大肠癌最有效 的药物之一，对非小细胞肺癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤、食管癌和头颈部肿瘤等也有较好的疗效。
洛铂(Lobaplatin,LBP)
洛铂即 1,2- 双氨甲基环丁烷铂(II)乳酸盐，是第三代铂类抗癌药物。我国于 1998 年批准进口洛铂，2005年研制成功国产洛铂，获准适应证为治疗慢性髓细胞性白血病、晚期 乳腺癌和小细胞肺癌。
洛铂的抗肿瘤活性与顺铂和卡铂相当或者更好，毒性与卡铂相同，且与顺铂无交叉耐药性。洛铂对小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、睾丸癌和淋巴瘤等均有抗肿瘤活性。2007 年德国学者比较了顺铂、卡铂、赛特铂和洛铂对体外培养的人乳腺癌和卵巢癌细胞株的抑瘤作用，发现洛铂的作用明显强于其他铂类抗癌药物。洛铂虽已在我国获准上市，但仍缺乏大量的基础研究和大样本的随机、对照、多中心临床研究数据。国内许多学者开展了小规模的 II 期临床研究，初步结果显示洛铂对乳腺癌、肺癌、食管癌和胃肠道肿瘤均有一定的效果。
铂类药物不良反应防治
肾毒性
顺铂损伤部位主要在近曲小管，较少累及远曲小管和肾小球，预防顺铂肾毒性除可调整给药时间(下午4点顺铂与血浆蛋白的结合力最强、血浆游离铂浓度最低，故下午和傍晚给药的肾毒性降低)、联合用药(即联合使用两种铂类药物以减少顺铂剂量，在不降低疗效的同时降低肾毒性)和改变药代动力学参数(顺铂与特殊分子形成复合物、由此减少铂在肾脏的积蓄而降低肾毒性)外, 还可以使用水化利尿、化学保护剂或抗氧化剂进行预防。一旦发生急性肾功能衰竭，应立即停用顺铂，同时采取纠正水、电解质和酸碱失衡等措施，符合透析指征者需进行透析治疗。
耳毒性
顺铂可导致双耳不可逆感音性耳聋，常表现为高频部分(4000~8000 Hz)听力下降且常伴眩晕。当顺铂累积剂量≥ 200 mg/m2时,74% ~ 100% 患者的听力图表现出高频部听力丧失。顺铂不但破坏听觉器官的感觉上皮，而且也损害周边的听觉神经元。耳毒性发生的高危因素除顺铂累积剂量外，还包括头颈部放疗史、同时使用其他耳毒性药物、已存在肾功能损害和原有听力异常等。顺铂的耳毒性可通过传统测听、超高频测听、耳声发射、听性脑干反应测听和声阻抗测定等方法进行监测。目前, 对顺铂所致耳毒性还缺乏有效治疗手段，故强调以防为主，措施包括：严格掌握DDP的适应证；高危人群减量或慎用；注意观察听力症状，一旦发现及时停药；用药前、中和后数周内监测听力，以早期发现听力损害；避免接触噪声或同时使用其他耳毒性药物。
消化道不良反应
铂类药物的消化道不良反应主要有恶心、呕吐、腹泻和腹痛等，其中 顺铂的恶心、呕吐发生率最高，特别是在接受高剂量顺铂治疗时，约 90%的患者将发生呕吐反应，而奥沙利铂的消化道不良反应最轻。在使用铂类药物时应预防性使用5-HT3受体拮抗剂，加用甲氧氯普胺、氯丙嗪、地塞米松或苯海拉明等也可减轻胃肠道不良反应。如恶心、呕吐反应严重，还应及时纠正水、电解质和酸碱失衡。使用神经激肽-1受体拮抗剂也可减轻顺铂诱发的急性和延迟性呕吐。
血液学毒性
铂类药物化疗所致血液学毒性的特点与其他抗肿瘤药物相似，表现为剂量限制性，对粒细胞系的影响最大、其次为血小板。铂类药物抑制骨髓的程度随其累积剂量的增加而逐渐加重，恢复时间也逐渐延长。因此在化疗前需评估患者发生粒细胞减少的风险，尤其是高龄、既往接受过放疗和化疗、肿瘤骨髓浸润、治疗前已存在粒细胞减少、感染以及体能状况差等因素，并在化疗后密切监测患者的血象变化。对高危患者可考虑降低剂量或预防性使用粒细胞集落刺激因子，以减少化疗相关粒细胞减少的发生率、持续时间和严重程度。血小板减少一般在化疗后7~10d出现、10~14d达到最低值、3 ~ 4周后恢复，可使用白介素 -11或重组人血小板生成素治疗,必要时输注血小板。
神经毒性
铂类药物的神经毒性主要见于顺铂和奥沙利铂。
一般顺铂的累积剂量超过300mg/m2后患者开始出现周围感觉神经病变，症状包括感觉异常、麻木、腱反射消失以及振动觉、精细触觉和本体感觉的敏感度下降等；达到500 ~ 600mg/m2时,神经病变发生率可达100%。除控制顺铂的累积剂量和进行感觉神经传导速度检 测来预防和评估顺铂的神经毒性外，一些药物被认为能够降低顺铂的神经毒性发生率，如维生素E、还原型谷胱甘肽和重组人神经生长因子等。
奥沙利铂的神经毒性包括急性和累积性毒性，其中急性神经毒性是 奥沙利铂所特有的，发生率为85% ~95%，主要表现为感觉神经异常如肢体远端或口周的感觉异常等，通常遇冷激发和加重。另有1% ~ 2%的患者会出现有特点的咽喉部感觉异常、甚至出现呼吸或吞咽困难。奥沙利铂的绝大多数急性神经毒性是短暂和轻微的，在治疗期内避免冷刺激可有效预防和减少上述症状的发生。有研究显示，在使用奥沙利铂前后每日给予葡萄糖酸钙和硫酸镁各1g，急性神经毒性的发生率明显下降且无急性喉痉挛发生。若出现喉痉挛、舌部感觉异常或胸闷等症状，应给予抗组胺药或支气管扩张剂治疗。奥沙利铂的累积神经毒性一般发生在治疗6~9个疗程后，发生机制与顺铂相似，不同处在于奥沙利铂导致的脊髓背根中心神经元的病理表现源于药物的清除速度慢于积蓄速度。当奥沙利铂的累积剂量达到780~850mg/m2时，10%~15%的患者会出现肢体感觉异常和麻木等症状；如累积剂量达到1170mg/m2，这些症状的发生率可高至50%。这些症状在化疗期间持续存在，并会随累积剂量的增加而逐渐增强，随后可能出现感觉障碍、感觉协调不能和精细感觉运动协调障碍。不过大部分患者的III度神经毒性可在治疗中止后3 ~5个月恢复至 I度以下。根据累积神经毒性可能的发生机制，可以尝试奥沙利铂间歇给药、使用还原型谷胱甘肽、使用神经营养药物和调节剂等方法进行防治。
铂类抗癌药物的研发方向
近几年来铂类抗癌药物的研发基本处于停滞状态，而此类药物的研发重点已经转向铂类抗癌药物的靶向给药研究，主要包括如下几方面：
将铂类抗癌药物制成靶向制剂；
将铂类抗癌药物与大分子聚合物载体连接；
将铂类抗癌药物与肿瘤细胞高表达受体的配基连接；
将铂类抗癌药物制成前药并在肿瘤微环境中活化。
以顺铂为代表的铂类抗癌药物是当今恶性肿瘤化疗的基石，实际上也是肿瘤内科发展的基础之一。据统计，以顺铂为主或含有顺铂的化疗方案占所有化疗方案的70%-80%，经过将近半个世纪的发展，铂类药物的研究取得了重要进展。从经典结构Pt(II)配合物、反式构型配合物，到Pt(IV)前体药物以及单功能铂配合物、配位饱和的铂配合物、 多核铂配合物, 铂类药物的设计开发已是欣欣向荣, 其中混氨类配合物在临床实验中所占地位越来越重，值得重点研究和探索。
责任编辑：肿瘤资讯-Janet
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