编译 / 蔡松华
说起手足口病，想必大家的感觉是既熟悉又陌生，熟悉的是这个病的特点在它的名称中已经充分体现，陌生的是潜藏在这个名称下的严重并发症以及处理该病的手段。下面就跟着小编来一次探寻之旅，一起来见识一下这个病的前世今生，同时了解这个疾病的最新进展。
▼简介
手足口病是以口腔粘膜疹、手脚泡疹（也可能出现在其他部位）为主要表现的一种疾病。虽然作为一种在儿童和成人中最广为人知的的病毒疹，但直到1957年多伦多的一次夏季爆发中，人们才首次记录下了手足口病。至今至少已有15种肠道病毒已被证明可以导致手足口病。
▼病原学
柯萨奇病毒A16型(CoxA16)和肠道病毒71(EV71)是引起手足口病的主要病原体。EV71主要与亚太地区的手足口病相关，而2008年之后的手足口病疫情爆发多由柯萨奇病毒A6引起。
▼流行病学
全世界都有过手足口病都报道，涉及日托中心、学校、夏令营、医院病房、军事基地、社区，甚至大的地理区域及整个国家都有报道。本病多发生在婴儿和7岁以下都儿童，然而也有少数病例发生在年龄较大都儿童、青少年及成人身上。
时间上与其他肠道病毒流行时间相似，以夏秋季节为主，也有少数病例在冬季出现。患者和隐性感染者均为传染源，主要通过粪口途径，或接触消化道、呼吸道分泌物及接触皮疹渗出液等途径传播。潜伏期范围是一到十天，但一般集中在三到五天之间。
▼临床表现
手、足、口腔等部位的斑丘疹、疱疹。对于能表达的儿童，患儿说自己咽喉疼痛，而对于还不会说话的患儿来说，其表现就是拒绝进食，同时还会出现发热（一般小于38.3℃）。通常没有前驱症症状，个别病例会有发烧、烦躁、腹痛、呕吐、腹泻等症状。由EV71 感染引起严重的病例可出现脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎、肺水肿、出血、心衰等。
▼并发症
由于经口摄入等减少，很可能会导致脱水，需要住院行补液治疗
脑干脑炎
急性弛缓性麻痹
无菌性脑膜炎
心肌炎
▼诊断与鉴别诊断
手足口病的诊断通常是根据均已出现的口腔粘膜疹和手足泡疹，但若只出现其一则诊断起来较为棘手。在大多数病例，大约75%的患者口腔粘膜疹和手足泡疹均出现，和10％-15%的患者只有口腔粘膜疹或手足泡疹。鉴别时需考虑同样会引起皮疹的其他疾病，如麻疹、风疹、水痘。若在没有皮疹的情况下，出现严重的神经系统症状时不能遗漏脑膜炎双球菌，并尽早使用抗生素治疗。
▼病程方面
手足口病症状和体征通常较轻，一般7-10天就能缓解，然而可能会出现严重并发症。在一份综合19项研究的meta分析中，总结了以下会造成严重并发症的因素：
体温大于等于37.5℃
发热大于37.5℃的时间大于等于3天
嗜睡
呕吐
肠道病毒A71感染
年龄较小
大多数患儿只会有轻微的症状，并逐步好转，但一小部分感染的儿童数小时或数天内以上会出现以上所述严重并发症。早些时候症状较轻的患儿一般在家里接受治疗，但随着公众对其并发症的认识，目前大多数的患儿都被送到医院治疗以防出现严重并发症。
▼病毒学诊断
病毒的实验室诊断主要是通过病毒分离或病毒核酸分子检测，这种方法能将肠道病毒EV71与其他病毒区别开来，尤其是柯萨奇A组16型。
标本的选择：包括咽拭子、直肠拭子、溃疡拭子、血清、尿液、脑脊液标本，流体从囊泡，而选择哪种则要根据病情而定。相比而言从无菌部位获得的标本（囊液、脑脊液、血清、尿液）比非无菌部位获得的标本（咽拭子、直肠拭子）中更可靠。
病毒分离，血清分型，核酸检测：通过分子生物学技术定向扩增分离到的病毒的部分基因，随后运用DNA探针或基因芯片进行特定片段的检测。
血清学检测：通过ELISA技术检测血清中的IgM或IgG抗体也能确定最终的病原学。
其他的实验室检查：病情较轻患者中，血常规、尿常规、电解质的水平通常是正常的，但在病情较重的患者中会出现白细胞的升高及血糖的升高；若是心脏受累则CK及cTnI的水平也会升高；发生肺水肿则可以从胸片上获悉。若怀疑患儿出现了中枢系统的受累，应及时做腰穿予以明确。
▼影像学
中枢神经系统受累的手足口病的检查首选MRI，因其在T2加权像上能看到典型的高信号病灶
▼治疗
目前没有针对CoxA16和EV71抗病毒药物，也没有相关抗病毒治疗和辅助治疗的临床数据。因此对于临床一线医生来说，运用何种治疗手段仍然是个挑战。
抗病毒药物：体内体外研究发现利巴韦林和干扰素在一定程度上可能有效，RNA干扰技术也在研究中。
免疫球蛋白：虽然台湾的指南推荐重症患者（心跳过速、低灌注、意识改变）应常规静脉输注免疫球蛋白，但目前仍然没有相关的临床随机对照实验予以证实。
液体支持：维持出入量的平衡，必要时监测中心静脉压，防止因过度补液造成的肺水肿和心衰。
▼预防
1、卫生：保持手的清洁是预防手足口病的重要手段；
2、幼儿的护理：家长洗尿布的时候应该重视手的卫生，因为肠病毒会在患儿粪便中存留一段时间；
3、隔离：将患病的幼儿集中在NICU中护理能够有效预防肠道病毒的爆发；
4、疫苗：血清学的研究表明来自母体的抗体在婴儿早期免疫中起着重要的作用，使得婴儿能免受EV71的感染。那么是否可以通过疫苗来诱导抗体的产生呢？另外一种肠道病毒（脊髓灰质炎病毒）疫苗的问世给EV71疫苗研发提供可靠的证据支持，目前中国大陆、台湾、新加坡的团队都在致力于疫苗的开发。
大样本多中心的三期临床试验表明，灭活全病毒疫苗的保护率能达到90%以上。尽管实验中EV71疫苗显示出了很好的效果，但是对于其他病毒引起的手足口病依然是个挑战。其他开发手足口病疫苗的方式，例如减毒疫苗、病毒样颗粒、重组表位蛋白等均处于实验室研究的阶段。此外限制EV71疫苗开发的原因还包括缺乏合适的动物模型、病毒的传播的机制依旧没有研究透彻、预防治疗手足口病的负担和费用较高。
中国大陆的三个疫苗生产商已经完成了灭活病毒疫苗3期有效性临床试验，在2014年底向食品药品监督管理总局申请执照批准。由中国医学科学院医学生物学研究所研发的灭活疫苗已在2015年底获得新药证书和生产文号，而首批疫苗也在今年3月中旬获得批签及合格报告，并在3月22日开始首例接种。
此疫苗投入使用后，有望显著降低EV71引起的包括手足口病、无菌性脑膜炎、脑干脑炎和脊髓灰质炎样的麻痹等多种神经系统疾病的发病，尤其是减少手足口病的重症和死亡病例。手足口病疫苗属于“二类疫苗”，接种对象为6个月至5岁儿童，免疫程序为2剂次，中间需要间隔1个月。
资料来源
[1]Mong How Ooi, See Chang Wong, Penny Lewthwaite , etal. Clinical features, diagnosis, and management of enterovirus 71.Lancet Neurol 2010; 9: 1097–1105
[2]Fang Y, Wang S, Zhang L, et al. Risk factors of severehand, foot and mouth disease: a meta-analysis. Scand J Infect Dis 2014; 46:515.
[3]Gao LD, Hu SX, Zhang H, et al. Correlation analysis ofEV71 detection and case severity in hand, foot, and mouth disease in the HunanProvince of China. PLoS One 2014; 9:e100003.
[4]Fang Y, Wang S, Zhang L, et al. Risk factors of severehand, foot and mouth disease: a meta-analysis. Scand J Infect Dis 2014; 46:515.
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