本文为转化医学网原创，转载请注明出处
作者：Sophia
导读：胰腺导管腺癌 （PDA） 抵抗过继细胞转移 （ACT） 和免疫检查点抑制剂的免疫治疗。了解这种耐药性背后的机制将改善PDA免疫治疗。
近日，华南理工大学医学院谢克平教授领导的研究团队，在期刊《Clinical Cancer Research》上发表重要研究论文“Anticoagulants Enhance Molecular and Cellular Immunotherapy of Cancer by Improving Tumor Microcirculation Structure and Function and Redistributing Tumor Infiltrates ”。研究发现，使用经典抗凝药物肝素，或可提高抗肿瘤免疫疗法的效果。
https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-22-2757
研究背景
01
作为“癌中之王”，胰腺癌发病隐匿，不易诊断，患者确诊时多处于晚期，且胰腺癌对传统治疗手段响应不佳，患者的总体生存率往往较低，抗击胰腺癌仍然极具挑战。
胰腺癌肿瘤微环境内存在较多的免疫抑制性细胞，且效应免疫细胞浸润不足，因此依赖于免疫细胞的抗肿瘤免疫疗法，难以有效抑制胰腺癌。探寻抗肿瘤免疫疗法与其它疗法相结合的治疗方案，对于改变胰腺癌免疫抑制性微环境，提高抗肿瘤免疫疗法的效果，有着非常重要的意义。
研究进展
02
研究人员首先构建了胰腺癌Panc02原位及皮下肿瘤模型，并给予荷瘤小鼠过继性细胞疗法及肝素治疗。在两种肿瘤模型中，联合疗法均显著抑制了胰腺癌肿瘤生长，提高了荷瘤小鼠的生存率，初步提示肝素与免疫治疗存在协同增效性。
肝素联合过继性细胞疗法可抑制胰腺癌生长
研究团队进一步探究了胰腺癌经肝素治疗后免疫细胞的变化，发现肿瘤中的T淋巴细胞浸润显著增多，且瘤内坏死及血栓区域也显著减少。据此，研究者们推测，肝素降低了肿瘤内的高凝状态，从而增加了T淋巴细胞的浸润。
研究结果
03
研究人员通过免疫荧光成像分析免疫细胞浸润和通过组织液压力和凝血状态测量分析肿瘤微循环来研究其潜在机制。
研究发现肝素和ACT的联合使用抑制了肿瘤的生长和转移，而肝素和ACT均没有任何治疗效果。肝素与ACT联合使用显著增加了CD8+T细胞和M1巨噬细胞的肿瘤内浸润，降低了免疫抑制性M2巨噬细胞和FOXP3+/CD4+调节性T细胞（Treg）的浸润。肿瘤微环境评估显示，肝素促进肿瘤血管消退，使剩余血管正常化，促进肿瘤中活化的CD8+T细胞外渗和血管周围积累。在机制上，肝素显著改善了肿瘤微血管血流动力学特性，这与肝素对肿瘤血管生成的抑制作用一致。同样，肝素和抗PD1的组合也产生了显着的抗肿瘤活性，而肝素和抗PD1治疗都没有明显的抗肿瘤活性。
总而言之，肝素和ACT或抗PD1的联合治疗产生了协同抗肿瘤作用，其至少部分是通过肿瘤血管正常化，因此由于Treg浸润减少和M1巨噬细胞极化增加而增加了抗肿瘤T细胞反应。这种协同联合疗法值得临床评估。
参考资料：
https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-22-2757
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
联系客服
