赵 水 平 教 授
要点：对于糖尿病患者需要进行积极地降低血胆固醇治疗，但长期应用他汀类药物，可能加重糖代谢紊乱，也应引起注意。各国指南都积极主张，对于糖尿病患者应首选他汀类药物进行降胆固醇治疗。
单纯糖尿病患者在10年内发生心肌梗死或冠脉死亡的危险性与陈旧性心肌梗死患者相当；且糖尿病患者发生急性心肌梗死的近期和远期预后较非糖尿病者差。有人分析15年间尸检结果（共计2029例，年龄>30岁），其中293例糖尿病，虽无冠心病临床表现，但其中四分之三有高度冠状动脉粥样硬化,一半以上有多支冠状动脉粥样硬化病变。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）的结果显示，血脂异常是糖尿病患者发生致死性和非致死性心肌梗死的首要危险因素，治疗糖尿病患者的血脂异常在冠心病的防治中具有重要意义。美国胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗组第3次指南（ATP III）中，明确将糖尿病视为冠心病等危症，并主张对糖尿病患者进行积极地降脂治疗。
通过控制饮食、改善生活方式和他汀类药物治疗为主要手段的血脂控制，可以使糖尿病患者的心血管事件风险降低25%-55%，死亡风险降低43%。因此，血脂控制成为糖尿病规范化防治措施的重要组成部分。
● 糖尿病患者的胆固醇代谢异常
糖尿病患者往往在疾病的亚临床期就已存在血脂异常，表现为血TG、VLDL水平升高、FFA水平升高， HDL-C水平下降，持续性餐后高脂血症以及LDL-C轻度升高, 小而密的LDL（sLDL）和小而密的HDL均增加。sLDL易于氧化、具有更强的致动脉粥样硬化作用；小而致密的HDL颗粒易经肾脏清除，因而使循环血中HDL颗粒总数减少。
载脂蛋白A1（Apo A1）是HDL的主要蛋白成分，人群研究表明，循环中HDL-C和Apo A1水平下降被认为是冠心病的危险因素。有研究报道糖尿病患者的肝脂酶水平升高可使Apo A1从富含TG的HDL中丢失，导致糖尿病患者的Apo A1水平低于正常人。
糖尿病患者血浆LDL-C 水平也可升高。主要是由于VLDL产生过多,因而转化为LDL也增加。这种情况多见于体重增加或肥胖的糖尿病患者。另外,由于胰岛素不足,LDL 受体活性降低,加上LDL在高血糖时易于糖基化及氧化,降低了与LDL 受体的亲和力,导致经LDL经受体清除减少,也使血浆LDL-C水平升高。
● 糖尿病易合并心血管疾病
一项芬兰的研究显示,临床无冠心病史的糖尿病患者,其预后类似有冠心病无糖尿病病史的患者,糖尿病患者首次心肌梗死后1 年的死亡率远高于非糖尿病患者。尽管糖尿病的高血糖程度与微血管并发症(眼底及肾脏病) 密切相关,但在2 型糖尿病中血糖升高与大血管病并发症相关性并不大。而在2 型糖尿病确诊的5-10年前，心血管病危险性就开始增加，提示血糖升高并不是引起糖尿病患者伴发心血管病危险增加的唯一因素。英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)表明，对2型糖尿病进行强化治疗,在平均9年的随访中严格控制血糖(平均糖基化血红蛋白HbA1c控制在7%)和,控制血压(平均达到144/82mmHg)，可显著减少脑卒中和心力衰竭事件的发生,但仍不足以完全消除冠心病的危险。大量研究说明导致糖尿病患者冠心病危险性过高的原因是多方面的,不仅是血糖升高、血压升高，还包括糖尿病性血脂异常。所以,必须重视对血脂异常在内的糖尿病其他危险因素进行控制。其中血脂异常的控制是减少冠心病至关重要的因素。因为血脂异常直接损害动脉内皮功能及促进动脉粥样硬化斑块的形成和发展。
对4549位受试者（包括2034例糖尿病患者）进行评估，观察到在LDL-C基线水平2.6 mmol/L(100 mg/dl)以上每升高0.26mmol/L(10 mg/dl)的LDL-C，糖尿病患者发生心血管疾病的危险性就增加12 %。HDL-C降低0.26 mmol/L （10 mg/dl）亦使患冠心病的危险性增加22%。有研究结果表明，与大颗粒的LDL相比，sLDL升高可使冠心病的危险性增加3.6倍。这两项研究表明糖尿病患者LDL-C浓度和密度的变化均与冠心病的危险性密切相关。
对3055例2型糖尿病患者（平均年龄52岁，无与动脉粥样硬化相关的其他它疾病）平均随访7.5年，其中有335例伴发心肌梗死或心绞痛，发生率为11%。此研究结果显示，2型糖尿病患者中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）浓度升高、HDL-C浓度下降，以及TG、糖化血红蛋白、收缩压、空腹血糖浓度的升高均与冠状动脉疾病密切相关。而LDL-C水平是糖尿病患者发生冠心病的第一位预测因素。
糖尿病患者降低胆固醇临床获益的证据
多项糖尿病患者一级预防研究证实，他汀类降胆固醇药物能显著降低糖尿病患者心血管事件风险。2008年CTT荟萃分析专门收集了针对糖尿病患者的降胆固醇治疗研究，入选14项他汀降脂临床试验。结果显示，他汀每使糖尿病患者LDL-C降低1mmol/L(39mg/dl)，可使糖尿病患者主要冠脉事件降低22%，冠脉血管重建术需求减少25%，卒中风险降低21%，所有主要血管事件降低21%，心血管原因死亡减少13%，任何原因死亡减少9%。1000例糖尿病患者接受他汀治疗5年，可预防42例主要心血管事件发生。而且，他汀治疗的临床获益与基线血脂状况无关。无论基线血脂状况，糖尿病患者使用他汀治疗均能获益。该荟萃分析还显示，多种类型的糖尿病患者均可从他汀治疗中获益。2010年CTT荟萃分析在收集26项他汀随机研究后，仍旧得出相似的结论，即他汀每使糖尿病患者LDL-C降低1mmol/L，大血管事件风险便减少20%。2011年我国进行了一项2型糖尿病人群研究，也证实他汀显著降低糖尿病患者心血管疾病风险。
迄今为止最为重要的关于糖尿病患者与他汀的研究，便是CARDS研究。这是一项专门针对糖尿病患者的他汀临床终点研究，入选了2838例无心肌梗死和冠心病的糖尿病患者，年龄在40至75岁，同时至少含有1个其它冠心病危险因素，LDL-C的平均基线值为3.0 mmol/L(116mg/dl)。入选患者随机接受阿托伐他汀10mg/天或安慰剂治疗。结果显示，他汀显著降低糖尿病患者心脑血管事件达37%、急性冠状动脉事件减少36%、冠状动脉血运重建术需求减少31%、脑卒中减少48%。而且由于该研究中期分析获益显著，提前2年终止。该研究进一步分析发现，无论基线LDL-C水平如何，糖尿病患者使用他汀普遍获益。
然而，另一项研究却未能证明他汀治疗对有心血管病风险的糖尿病患者产生临床益处。这项研究称为：阿托伐他汀预防非胰岛素依赖型糖尿病患者预防冠心病终点研究（ASPEN）。该研究从2000年开始，是一项为期4年的双盲、安慰剂、平行对照研究。来自全球14个国家70个医学中心的2410名2型糖尿病患者被选作研究对象，患者年龄介于40-75岁之间、LDL-C水平不高。研究者将患者随机分为阿托伐他汀10mg组或安慰剂治疗组。该研究选取的复合主要终点事件包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、血管再通、心跳骤停复苏、不稳定心性绞痛恶化等。
随访4年后发现，与安慰剂组相比，阿托伐他汀组LDL-C水平降低29%，但对上述复合主要终点事件发生率无显著降低。亚组分析1905例既往无心肌梗死和接受PCI的患者中，阿托伐他汀组和对照组主要终点事件发生率方面无显著性差异。由于入选ASPEN研究的糖尿病患者为低危患者，无额外的心血管危险因素，且LDL-C水平下降幅度低，可能从他汀治疗中不能获益。
糖尿病患者血胆固醇管理的策略
在控制好血糖的基础上，糖尿病血脂异常治疗措施包括非药物和药物治疗。非药物治疗方法主要有改善生活方式、控制体重等。现有的调脂药物均可用于糖尿病血脂异常的治疗，但临床上以他汀类为首选。
如同所有的血脂异常治疗一样，对糖尿病患者的血脂异常治疗，应首先采用以改善生活方式为主的非药物治疗措施。
治疗性生活方式转变（TLC）在糖尿病及其血脂异常的治疗中占有重要地位，其基本原则是，戒烟、限酒、合理膳食和改变静坐式生活方式。美国糖尿病协会(ADA)和ATP III指南指出，传统的有氧运动和耐力锻炼可坚持进行。有证据表明类似举重运动亦有利于改善胰岛素敏感性、降低脂肪和降低TG、降低收缩压和升高HDL-C。建议糖尿病患者每周可进行30-60分钟的锻炼4-6次，锻炼内容要依据患者的运动耐量而定，可包括有氧运动和阻力运动。
ADA饮食指南指出膳食中的饱和脂肪酸含量应低于总热量的7%，多选用不饱和脂肪酸、低胆固醇（<200mg>
处于合适血脂水平的患者，可每两年进行一次血脂分析。而对于接受治疗的糖尿病血脂异常患者，一般在接受治疗4周和12周时应进行血脂和其他必要的实验室随访。而对于经治疗而血脂达标的糖尿病患者，最好6到12月进行一次血脂和其他必要的实验室检测。
现有研究表明改善血糖控制可以改善糖尿病患者的血脂异常。UKPDS研究中，与磺脲类和胰岛素相比较，双胍类药物可以显著降低糖尿病患者的血浆LDL-C和TG水平达8%-10%。既然胰岛素抵抗在糖尿病血脂异常中占有重要地位，胰岛素增敏剂可望改善糖尿病血脂异常。过氧化物酶增殖体激活型受体（PPAR）γ激动剂噻唑烷二酮类药物是胰岛素增敏剂，曲格列酮是该家族中的成员。
许多糖尿病患者即使血糖控制良好，也采取治疗性的生活方式改善，但仍然需要服用降脂药物进行干预血脂水平才能达标。对于糖尿病患者，常用的降脂药物主要有他汀类、胆固醇吸收抑制剂和贝特类，其他类降脂药物如烟酸也可采用。
糖尿病血脂异常治疗首选他汀类药物，这类药物不仅能有效降低胆固醇，而且对轻、中度TG升高亦有良好疗效，还可升高HDL-C。各种他汀类药物的剂量可由临床医生依据患者的血脂水平而定，但所用剂量的强度应使LDL-C至少降低30％-40%，在极高危组LDL-C<1.8mmol>
管理糖尿病血胆固醇的指南
鉴于LDL-C是动脉粥样硬化斑块形成的最主要因素，为减少斑块形成，降低临床心脑血管事件风险，各权威指南均明确建议，糖尿病患者在进行调脂治疗时，应将降低LDL-C作为首要目标。而在药物选择方面，他汀类药物是各指南所明确推荐的降脂治疗的首选药物。
美国心脏病学会（ACC）、美国心脏协会（AHA）与美国心肺血液研究所（NHLBI）联合制定并颁布的2013年版《ACC/AHA降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险之胆固醇治疗指南》放弃了传统的降脂治疗目标值，但明确了可通过他汀治疗得到最大获益的4类人群，其中第3类就是专门针对糖尿病患者的，而第1和第2类人群也与糖尿病患者有关。①糖尿病患者，年龄40-75岁、LDL-C介于1.8-5.0mmol/L(70-189mg/dl)之间、无动脉粥样硬化性心血管疾病，采用中等强度他汀类治疗使LDL-C水平降低30%-49%;②对于患有ASCVD的患者，这里也包括合并ASCVD的糖尿病患者，如果没有禁忌证或无他汀药物相关不良事件发生的，均应接受高强度的他汀类药物治疗，包括阿托伐他汀（推荐剂量80mg）等，使LDL-C水平降低至少50%;对于出现剂量相关不良反应的患者，可改为中等强度的他汀类药物治疗；③LDL-C水平≥5.0mmol/L(190mg/dl)的患者，这里也应包括糖尿病患者，应接受高强度的他汀类药物治疗，使LDL-C水平降低至少50%;④对于不合并临床ASCVD，且年龄在40-75岁之间的糖尿病患者，指南建议应接受至少中等强度的他汀类药物治疗，使LDL-C水平降低30%-40%，如果患者经评估10年内ASCVD发病风险>7.5%，则应接受高强度他汀类药物治疗。
美国糖尿病学会（ADA）2015年新版糖尿病诊疗标准：没有设定具体调脂治疗目标值，但针对可能获益的不同人群给出不同强度他汀治疗建议。①所有年龄段糖尿病伴冠心病患者应在生活方式干预基础上使用高强度他汀治疗。②年龄<40岁伴有其他心血管危险因素患者，考虑在生活方式干预基础上使用中等或高强度他汀治疗。③年龄40-75岁无其他心血管危险因素的糖尿病患者，考虑在生活方式干预基础上使用中等强度他汀治疗。④年龄40-75岁伴有其他心血管危险因素的糖尿病患者，考虑在生活方式干预基础上使用高强度他汀治疗。⑤年龄>75岁无其他心血管危险因素患者，考虑在生活方式干预基础上使用中等强度他汀治疗。⑥年龄>75岁伴有其他心血管危险因素患者，考虑在生活方式干预基础上使用中等或高强度他汀治疗。
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