晚期肿瘤患者有救了，但一针370万人民币

撰文丨凌骏

当地时间2月16日，全球抗肿瘤研发赛道再次迎来高光时刻，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准生物医药公司Iovance Biotherapeutics旗下产品lifileucel（LN-144），用于治疗已尝试过其他疗法，耐药或失败的晚期黑色素瘤患者。

业内评价，lifileucel的获批是肿瘤治疗史中的又一里程碑，未来可能会改变大多数侵袭性和晚期肿瘤的治疗方式。

作为全球首个获批的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，lifileucel也是免疫细胞疗法第一次获批用于抗击实体瘤。TIL疗法的应用前景远不止恶性黑色素瘤，“肺癌、头颈癌、结肠癌、膀胱癌.......TIL疗法的发展和迭代将在癌症治疗中发挥重要作用。”美国莫菲特癌症中心首席执行官Patrick Hwu博士称。

“在各类细胞疗法纷纷折戟实体瘤治疗的情况下，lifileucel的获批起到了风向标作用，代表了实体瘤治疗的全新可能。”河南省肿瘤医院免疫治疗科主任高全立教授告诉“医学界”，他长期从事TIL疗法的临床科研工作，“但目前TIL产品的制备和给药过程还较为复杂，价格也限制了其在全球的可及性，包括治疗过程中的副作用问题，还有不少难点有待攻克。”

根据披露，在不考虑医保和其他优惠措施的情况下，目前lifileucel的标价为515000美元。

挽救“无药可治”的人群

黑色素瘤（恶性）是一种致命性的癌症，根据统计，全球每年约有32.5万新发黑色素瘤患者，其中约有5.7万人因病死亡。我国每年约有2万人确诊，大多数患者发现时已处于中晚期。同时发病率仍在逐年增加，年增长率约为3%-5%。

高全立向“医学界”介绍，早期黑色素瘤可采取手术切除，绝大多数可以治愈。如果发展到中晚期，主流的治疗方式是免疫治疗，如PD-1抑制剂，或靶向治疗。“但其中有接近60%的人因不敏感、耐药等问题治疗无效，对于这些患者，目前毫无办法。”

而TIL疗法，针对的正是这一类“无药可治”的人群。类似于CAR-T治疗，TIL也属于一次性的细胞治疗方式，通过提取自体肿瘤内的免疫细胞，体外扩增后再回输给患者，以实现抗肿瘤功效。

早在2023年5月30日，基于lifileucel优异的临床试验数据，美国FDA授予其优先审评权。此次正式获批是基于II期临床试验（C-144-01 ）结果，入组患者为不可切除或转移性黑色素瘤成年患者，此前均已接受过PD-1等免疫治疗。

数据显示，在完成规定剂量给药的73人中，客观缓解率（ORR)达到31.5%，即23人肿瘤缩小至少达到30%以上，其中3名患者（4.1%）实现完全缓解。在18.6 个月的随访期间，43.5%的应答者病情缓解超过一年。

另一项涵盖153名患者的汇总分析显示，所有患者的中位总生存期 (OS) 为 13.9 个月，其中接近一半生存超过3年。

“这个数据非常惊艳。”高全立表示，“入组的都是'最晚期’的患者，即便是当下火热的PD-1疗法，客观缓解率也就约30%。而在PD-1抑制剂治疗失败后，此前这类患者的预估存活时间不会超过1年。”

但值得注意的是，高全立表示，此次临床试验是针对欧美人群，多为阳光损伤型黑色素瘤，即瘤体长在皮肤组织表面。根据统计，在美国皮肤型黑色素瘤的占比达到91.2%。

“而在我国的黑色素瘤患者中，皮肤型只有不到1/3，其他多为黏膜型和肢端型黑色素瘤。既往研究表明，黏膜型和肢端型患者对免疫治疗的敏感性不佳。”高全立表示，TIL疗法能否在这类患者中复制相同结果，目前还缺乏数据，有待观察。

我国黑色素瘤患者分型占比

“总体来看，TIL疗法的前景令人期待。除了黑色素瘤，相关产品此前在晚期肺癌、乳腺癌、宫颈癌等中均披露了亮眼数据。”高全立表示，“TIL疗法的研发历时数十年，终于有第一个产品获批，疗效还如此'神奇’，这是lifileucel能引起业内轰动的重要原因。”

36年磨一剑

如果说CAR-T疗法的出现改变了血液瘤的治疗格局，那TIL疗法则填补了免疫细胞疗法在实体瘤领域的空白。

TIL和CAR-T同属于个性化定制的细胞疗法，差别在于，CAR-T疗法提取的是肿瘤患者血液中的免疫T细胞，再进行基因工程改造，使其能识别和攻击癌细胞，随后经体外扩增并输回给患者。

而TIL疗法则直接在患者肿瘤内分离出浸润淋巴细胞，无需改造，这类细胞群本身就含有大量天然的、针对肿瘤特异性突变抗原的T细胞，抗肿瘤靶点多，预估杀伤力也更强。

1988年，TIL疗法发明者、美国国家癌症研究所Steven Rosenberg博士和团队在《新英格兰医学杂志》上首次报道了用其治疗黑色素瘤患者，并披露了初步阳性结果。TIL疗法随之进入学界视野，并陆续在不同癌种中展现出优异的临床试验数据。

但在近36年后才问世首个产品，归结原因，高全立对“医学界”分析，一方面，最初学界并不看好肿瘤免疫疗法的前景，此外，TIL疗法需要获取患者的肿瘤组织，特别是对于非体表的癌症，“可以想象，一个晚期癌症患者，你和他说要做临床研究，得再开一次刀切一块肿瘤组织，大多数人很难接受这种试验方式，相比其他疗法，TIL疗法的临床试验较难开展。”

即便成功获取患者肿瘤组织，TIL制备时间也相对较长，并有三成左右的患者无法成功培养出TIL，试验成本高，预期售价昂贵，也成为了限制其在临床中广泛应用的最大障碍。

一直到2014年PD-1抑制剂、2017年CAR-T横空出世，肿瘤免疫学学科飞速发展，美国FDA相继批准多款肿瘤免疫疗法，再次点燃了学界和产业界对免疫细胞治疗的关注。

2016年，TIL疗法迎来了高光时刻，在由Rosenberg教授负责的TIL疗法临床试验中，一名晚期KRAS突变结直肠癌患者肺部的7个转移病灶全部消退，这一结果震惊了肿瘤界。

2017年《肿瘤学年鉴》报道，6例晚期转移性卵巢癌患者经TIL治疗后，5人病灶缩小；2019年《临床肿瘤学杂志》报道，TIL疗法在27名复发或转移性宫颈癌患者中客观缓解率达44%，1人完全缓解，11人疗效长期维持；2021年《自然·医学》报道，TIL疗法联用PD-1抑制剂，13名晚期非小细胞肺癌患者中11人肿瘤负荷降低，2人在1年半后实现完全缓解。

目前，全球至少有75条TIL疗法研发管线在推进之中。但尽管接连取得不俗战绩，业内仍预测，TIL 疗法可能还需要数年时间，才能被批准用于其他类型的癌症。

“将数十亿个细胞重新输回体内，并非完全没有风险。”美国癌症协会首席科学家William Dahut近日在接受采访时称，“人免疫系统可能会遭受细胞因子风暴，从而导致类似流感的症状、低血压和器官损伤。 ”

高全立则对“医学界”补充道，一般情况下，在TIL回输人体后，医生需要对患者辅以化疗，并进行白介素-2伴随用药，“目的是为了抑制人体免疫系统，促进TIL体内扩增，这可能会带来一定的副作用隐患。”根据FDA的说明，与lifileucel相关的常见副作用包括心率异常、液体积聚、皮疹、脱发和呼吸急促。

此外，目前TIL疗法的效果不一，在同一批临床试验入组患者中，一部分人疗效优异，也有一部分患者毫无响应，“这有可能是因为从某类患者肿瘤中提取的TIL，本身就不能杀伤癌细胞，也有可能受个体肿瘤微环境差异的影响。相关机制还有待进一步研究。”高全立说。

更大的挑战在于难以规模化生产。目前TIL疗法均需个体化定制，涉及多道工序，单人治疗制备周期在一个月以上，期间还存在各类不确定因素。在这一问题得到解决之前，TIL的成本和售价仍将居高不下。

“鉴于晚期黑色素瘤患者群的临床需求未得到满足，我们很自豪能为他们提供个性化的一次性治疗选择。”lifileucel获批后，Iovance临时首席执行官Frederick Vogt称，“我们还在推进研发工作，以满足更多的医疗需求，使这种新型细胞疗法能够惠及更多类型的癌症患者。”

本土团队进展如何？

据不完全统计，包括卡替医疗、君赛生物、沙砾生物、劲风生物、西比曼生物等，众多本土企业同样接连布局TIL疗法赛道，并在免疫细胞群筛选、体外体内扩增、基因改造、载体设计等环节搭建了自主创新平台，以期进一步提升TIL疗法的稳定性、有效性和可及性。截至目前，已有6款本土TIL产品获中国国家药监局IND批准。

高全立团队也进一步开发了液体TIL(L-TIL)，并与相关产业方合作推进研发。据介绍，在累计治疗的超30名晚期癌症患者中，一例伴有脑转移的肾癌患者，脑部肿瘤在治疗后明显缩小；两例晚期黑色素瘤患者达到客观缓解，其中一例已无瘤生存近五年，实现临床治愈。

“根据既往文献，血液中也存在一部分从肿瘤组织中释放出的TIL。无需开刀，我们直接通过患者外周血提取并扩增制备TIL，解决了传统TIL疗法取材困难的限制。”高全立表示。相关研究发布后，美国约翰霍普金斯大学Ladle教授评价称，“虽然仍需进一步证明L-TIL疗法的疗效，但这一技术极大解决了TIL疗法在临床应用中的一大障碍。”

调研报告显示，自2017年首款CAR-T疗法问世起，全球肿瘤免疫细胞治疗产品市场迅速增长，2018年至2021年年均增长率为87.7%，预计到2028年这一市场规模将达到359亿美元。在中国，2030年肿瘤免疫细胞治疗产品市场预计将增长至945亿元。

“10多年前，恶性黑色素瘤患者的预期存活时间平均为1年。随着免疫疗法接连问世，目前5年存活率已经超过50%，是极为了不起的成就。”高全立说。此外，抗体药物偶联物（ADC)、肿瘤新抗原疫苗、核素靶向治疗（RDC)......肿瘤创新疗法多点开花，捷报频出，尤其是针对乳腺癌的治疗，业内已有乐观情绪称，乳腺癌即将进入“慢病时代”。

对于本土科研力量，高全立表示，本土团队在技术环节上追赶迅速，“我们的学习能力很强，这几年国家也鼓励生物医药创新。但最终要实现'弯道超车’，就不能仅仅局限于模仿，比如对于TIL疗法，需要在包括免疫学在内的基础学科领域沉淀、做出突破，才能真正做出一款'革命性’产品。”

至于频频引发热议的创新药“天价”，高全立则认为，除了在产学研领域不断推进研究，通过改良各类技术手段等以进一步降低成本，包括医保在内的各类支撑政策也至关重要，“临床创新不仅仅是科学突破，有时候政策的突破更为重要。产学研和政策需要紧密配合，做出一体化的顶层设计，才能使前沿疗法最终惠及多数患者。”高全立说。

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