热问妹有话说
近日，北京大学肖瑞平和胡新立团队
在著名的《自然·代谢》杂志上发表文章，
揭示了乳酸及其受体GPR81
在肿瘤恶液质发生发展中的重要作用，
找到了癌症患者消瘦的原因。
热问妹特别邀请到了胡新立老师本人，
来和大家详细讲讲他们的重要发现。
每日热问
Question
北大科学团队找到癌症患者消瘦的原因，这对人类对抗癌有帮助吗？
热问答主 @胡新立
靶向肿瘤细胞的乳酸代谢是一个潜在的癌症治疗方法。
各位腾讯新闻的网友大家好！3月19日著名学术期刊《自然·代谢》发表了我们关于癌症恶液质研究的文章。我们发现，体内乳酸升高是导致癌症患者消瘦的原因。作为这个项目的参与者，我们非常高兴在这里和大家分享我们的发现及其意义。
首先，先了解一下基础概念，然后再讲一讲我们的发现与对抗癌症之间的关系。
一、什么是癌症恶液质？
大家可能对苹果公司创始人史蒂夫·乔布斯在生命最后阶段形销骨立、极度虚弱的样貌印象深刻。乔布斯就是一位癌症恶液质的患者。恶液质不仅使他体重急剧下降，而且加速了他健康状况的恶化。从乔布斯的例子中我们可以看到，癌症恶液质（又称恶病质）是一种非常险恶的疾病。
图：罹患癌症的乔布斯，明显消瘦。
据统计，60%～80%的癌症患者可能出现恶液质，而且有约20%的癌症患者死于这一并发症。最容易引发恶病质的肿瘤包括胃癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和肠癌等。恶液质患者不仅外观瘦弱，而且由于脂肪和肌肉组织的大量消耗，身体的抵抗力和正常生理功能也趋于崩溃，难以应对肿瘤及其治疗带来的各种压力，还可能进一步引发感染和器官功能衰竭，对生命构成威胁。
因此，治疗恶液质不仅可以改善癌症患者的生活质量，而且可以使患者更好的应对肿瘤，延长生存期。但是，由于癌症恶液质的发病机制不明确，至今开发的药物在临床试验中都不能真正使患者获益。目前，临床没有标准治疗方案，仍然是以补充营养为主要干预方式。
二、乳酸和癌症恶液质有什么关系？
为了探究肿瘤如何引起患者的代谢发生如此显著的变化，我们首先在小鼠中建立了肿瘤恶液质模型。在分析比较恶液质小鼠和正常小鼠血液中的代谢物时我们发现，乳酸水平的变化是最显著的，而且血液乳酸水平的改变与体重减轻的幅度密切相关。
我们进一步收集检测了肺腺癌患者的血液样本，同样发现出现恶液质的肺腺癌患者与体重没有明显降低的肺腺癌患者相比，血乳酸水平也有显著升高，而且乳酸水平与他们体重下降的幅度高度相关。
值得注意的是，患者在手术切除肿瘤之后，血液乳酸水平明显降低，说明血液中升高的乳酸应该是来自于肿瘤。
为了验证乳酸是否是引起恶液质的原因，我们在小鼠皮下植入了一个缓释泵持续递送乳酸，使小鼠血乳酸水平升高并稳定在恶液质时的水平，这时即使没有肿瘤，小鼠也出现了体重下降、脂肪和肌肉萎缩等恶液质表现。
这些结果说明，乳酸不仅是肿瘤的一个特征代谢物，也是肿瘤引发恶液质的一个重要诱因。
那么肿瘤细胞释放的乳酸是如何被机体感知的呢？在小鼠模型中，无论植入肿瘤细胞还是递送乳酸，都是首先引起脂肪组织的消耗，随后骨骼肌才发生萎缩。因此，我们推测脂肪组织应当是响应乳酸信号的主要器官。我们随后发现乳酸作用于脂肪细胞上的乳酸受体GPR81（见文末注释），通过激活GPR81下游信号通路促进了脂肪细胞的能量消耗和脂质分解，从而导致脂肪组织的减少。
三、靶向乳酸是否可以治疗癌症？
人们很早就知道，肿瘤细胞即使在氧气充足的情况下，也可以通过“有氧糖酵解”的代谢方式产生大量乳酸。我们的研究发现，如果去除肿瘤细胞的乳酸受体GPR81，可以大幅减缓肿瘤细胞的生长。
近年的研究也发现，肿瘤细胞所产生的乳酸不仅可以作为细胞能量来源，还能促进肿瘤细胞的迁移、肿瘤微环境中血管的生成、肿瘤的免疫逃逸、以及肿瘤的耐药性等，对于癌症的发展有推动作用。
因此，靶向肿瘤细胞的乳酸代谢是一个潜在的治疗癌症的方法，而阻断乳酸对于GPR81的激活有望从调整机体代谢和抑制肿瘤细胞增殖两个方面治疗癌症引起的恶液质。
注释：所谓“受体”是细胞表面的一种或一类分子，它们能识别、结合专一的生物活性物质（称配体），生成的复合物能激活和启动一系列物理化学变化，从而导致该物质的最终生物效应。细胞环境中各种因素的变化，是通过细胞膜受体的作用而影响细胞内的生理过程发生相应的变化。
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