以患者为中心全面抗击糖尿病

众所周知，糖尿病已成为我国严重的公共卫生问题。国家卫生计生委最新研究数据显示，我国糖尿病患者总人数高达１亿且不断快速增长，致病危险因素广泛，但糖尿病患者知晓率、治疗率、控制率低，防治形势十分严峻。

美国糖尿病协会（ADA）最新发布的《2017 年 ADA 糖尿病诊疗标准》[1] 提出，以患者为中心选择治疗药物，考虑的因素包括有效性、花费、潜在副作用、体重、伴发病、低血糖风险和患者意愿。这与 2015 年 ADA 大会上提出的「以患者为中心的治疗理念」不谋而合：以患者为中心的治疗理念应遵循「5P 原则」，即病理生理（Pathophys）、疗效（Potency）、谨慎（Precautions）、额外获益（Pluses）和实用性（Practicalities）。那么，如何从我国 2 型糖尿病（T2DM）患者病理生理特点、疗效和安全性需求等多方面综合考虑，为我国患者选择合适的降糖药物，是临床医生面临的主要难题。

溯源中国 T2DM 病理机理，注重血糖控制与降糖质量

胰岛素抵抗和β细胞胰岛素分泌缺陷是 T2DM 发病的两大病理生理特点。但不同人种的 T2DM 发病特点存在差异，与白种人相比，中国 T2DM 患者胰岛素敏感性无显著差异，但β细胞功能相对更差 [2]。Kodama 等对不同族裔 T2DM 患者β细胞功能进行分析，发现东亚 2 型糖尿病患者β细胞功能低于白种人 [3]。Bi Y 等研究发现，同样发现中国患者以胰岛素分泌功能障碍为主，且β细胞分泌功能随着病程进展而逐渐下降（见图 1）[4]。

而进一步研究 [5] 显示，中国人群胰岛素分泌功能异常以早相分泌缺失为主。而早相缺失导致餐后高血糖的升高。餐后高血糖与糖尿病微血管和大血管并发症发生风险增高相关，是全因死亡和心血管死亡的独立危险因素 [6]。提示对于中国 T2DM 患者来说，恢复早相胰岛素分泌、控制餐后血糖是合理的治疗策略。

短效磺脲类促泌剂可通过与胰岛β细胞膜上的磺脲类受体结合，促进胰岛素分泌，增加体内胰岛素水平。研究显示，格列喹酮通过促进胰岛素早期时相分泌（见图 2），较好地模拟生理胰岛素分泌模式，同时降糖作用维持时间适中，兼顾下餐前血糖的同时避免低血糖 [7-9]。相关研究显示，格列喹酮可有效控制餐后血糖，降低 HbA1c，且低血糖风险小 [10]。  

控糖同时关注靶器官安全性，争取最大临床获益

目前，降糖药的靶器官安全性问题越来越受到临床医生的关注。随着糖尿病病程延长，各种并发症发生率增高，其中心血管并发症尤为明显[11]。研究显示，合并糖代谢异常及血流动力学改变的患者心脑肾事件风险显著升高[12]。

另外，肾脏也是糖尿病防治中非常关注的靶器官。糖尿病与慢性肾脏病关系密切，糖尿病患者慢性肾脏病发生风险较非糖尿病患者增加 2. 6 倍[13]。流行病学数据显示，在中国糖尿病已经成为慢性肾病的首要病因[14]，而且肾脏损害在糖代谢异常早期已经出现[15]，是导致终末期肾病(ESRD)的主要原因（见图3）[16]。一直以来，我们知道慢性肾脏疾病能增加心脏疾病的发病风险，而二者关系可能更为密切，据美国心脏协会杂志上的一项新研究显示，肾功能的微弱下降均与心脏和血管损伤有关[17]。

多项研究显示，格列喹酮可在有效控制血糖的同时，为患者提供良好的心血管、肾脏安全性，同时带来肾脏的额外获益。格列喹酮对 SUR1 特异性高，SUR1 选择性高的磺脲类药物，对胰岛β细胞具高度选择性，对心肌和血管平滑肌无作用，不影响心肌缺血预适应 [18]。

另外从药代动力学特点来看，格列喹酮仅经 5% 肾脏排泄，不易产生药物蓄积作用，具有很高的安全性 [10]。研究显示，格列喹酮可有效降低尿白蛋白排泄率，延缓或逆转糖尿病肾病的进一步进展 [19]。2010 年《美国综合临床肾脏病学》推荐格列喹酮在 CKD1-5 期全程均可使用 [20]。2015 年欧洲肾脏最佳临床实践（ERBP）公布的糖尿病合并 3b 期以上慢性肾脏病患者的管理推荐中指出，格列喹酮在应用于糖尿病合并慢性肾功能不全患者的治疗中无需调整剂量 [21]。

总结

以患者为中心的糖尿病治疗应综合考虑中国 T2DM 患者的病理机理，注重糖尿病人群的全面综合管理达标，包括血糖、血压、血脂、减重、抗凝等方面，兼顾靶器官安全性等多重因素。格列喹酮有效促进胰岛素早期时相分泌，有效控制血糖水平，且具有良好的低血糖安全性，兼顾心血管和肾脏安全性，且带来额外的肾脏临床获益，满足我国 T2DM 患者个体化治疗的治疗需求。

作者：朱大龙 教授

医学博士、教授、二级主任医师，博士生及博士后导师；享受国务院津贴

南京鼓楼医院内分泌科行政主任兼大内科主任

中华医学会糖尿病分会候任主任委员

江苏省内分泌学会候任主任委员

江苏省内分泌代谢疾病重点学科及南京市内分泌代谢疾病临床医学中心学术带头人

 Journal of Diabetes 副主编、《中华糖尿病杂志》副主编、《柳叶刀糖尿病与内分泌》中文版副主编、《中华内分泌代谢病杂志》、BMJ、 JCEM、DMRR 和Molecular Biology Reports等多家杂志的编委及审稿人

近年来发表文章近300余篇，其中包括DIABETES CARE 、JCEM、DIABELOGIA等SCI 论文45篇。近年来先后主持国家自然科学基金3项、国家十一五支撑计划、973、863 项目子课题、江苏省重点项目等课题。研究成果先后获得国家科技进步二等奖， 中华医学三等奖、江苏省科技进步二等奖及江苏医学科技奖二等奖等12项奖项，2002年获IDF西太平洋地区糖尿病大会杰出青年研究者奖，2011年获中国胰岛素分泌研究成就奖, 研究成果入选2013中华糖尿病学会十大研究进展以及入选2014年ADA（美国糖尿病学会）中国专场。

Ref:
1. ADA: Standards of Medical Care in Diabetes 2017.
2.Kong AP, et al. Nat Rev Endocrinol. 2013 Sep;9(9)537-47.
3.Kodama K, et al. Diabetes Care 2013;36(6):1789-96.
4.Bi Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14(2) :174-80.
5.Jia W, et al.Chinese Medical Journal 2008; 121(21):2119-23.
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