【综述】遗传性室性心律失常性别差异的研究进展

本文刊于：中华心血管病杂志, 2018,46(8) : 658-661

作者：刘华龙 洪葵 

单位：南昌大学第二附属医院　江西省分子医学重点实验室

遗传性室性心律失常是一大类具有家族聚集倾向，临床上表现为恶性心律失常的原发性心电紊乱疾病。常伴晕厥或猝死而心脏结构正常，主要呈常染色体显性遗传。主要包括长QT综合征（long QT syndrome，LQTS）、Brugada综合征（Brugada syndrome，BrS）、儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia，CPVT）、短QT综合征（short QT syndrome，SQTS）和早期复极综合征（early repolarization syndrome，ERS）等。近年发现，遗传性心律失常在流行病学，电生理机制，临床特点以及治疗中往往存在一定的性别差异。性激素水平的不同会导致不同性别患者的心脏电生理参数产生差异，如与男性相比，女性有更快的静息心率，更长的QT间期、校正的QT间期、心室动作电位持续时间和心室不应期，但其PR间期、AH间期、心房和房室结不应期以及QRS间期均较短。在所有遗传性心律失常中，性别差异在LQTS与BrS中表现尤为显著。本文就相关遗传性心律失常在流行病学，电生理机制，临床特点以及治疗中的性别差异作一简要综述，以便将来研究寻求更为有效的个体化治疗手段，改善患者预后。

一、性别差异与LQTS

1．流行病学：

在所有先天性LQTS患者中，女性患病率较男性更高，男女比例约为3∶7^[1]。尽管如此，LQTS患病率在不同年龄阶段也存在性别差异，如青春期前的男性LQTS发病率（特别是LQT1）明显高于女性，而青春期后则恰恰相反。此外，男性LQTS患者首发心血管不良事件如晕厥等的年龄更早，但女性患者的一级亲属更易发生心血管不良事件。

2．电生理机制：

LQT1由KCNQ1基因（编码缓慢激活延迟整流钾电流I_Ks的α亚单位Kv7.1）的杂合'功能缺失型'突变引起。当KCNQ1基因突变时，肾上腺素能受体刺激使得Kv7.1通道发生蛋白激酶A依赖的磷酸化障碍，使得I_Ks外流减少，最终导致心肌细胞动作电位时程（APD）延迟，在心电图上表现为QT间期延长。生理条件下，I_Ks和L型钙电流（I_Ca-L）均可因肾上腺素刺激而相应增强，I_Ks外流可拮抗I_Ca-L内流增加而引起的APD过度延长或早期后除极^[2]，然而，当KCNQ1突变导致通道功能障碍时，I_Ks外流减少，其拮抗作用减弱进而导致APD延长。因此，LQT1患者常在运动状态下（体内儿茶酚胺增加）时诱发晕厥甚至猝死等不良心血管事件。男性更容易发生LQT1可能归因于体力活动较强，而并非由于原发性肾上腺素能敏感性增高所致^[3]。LQT2是由编码快速激活延迟整流钾电流（I_Kr）的α亚基KCNH2基因突变导致功能丧失，I_Kr电流减弱，致心肌动作电位复极延迟和QT间期延长。引起LQT2性别差异的机制有待于进一步研究。LQT3是由SCN5A基因突变导致钠通道不充分失活，心肌细胞动作电位复极过程中钠通道不能完全关闭，使动作电位持续时间延长而致QT间期延长。LQT3患者的心律失常风险是否有性别差异仍存在争议。如Zareba等^[4]的研究发现心律失常风险没有性别差异，而Priori等^[5]的研究则认为LQT3男性患病率较高。LQT7又名Andersen-Tawil综合征，为常染色体显性遗传疾病，其中1型是由KCNJ2基因的突变导致其编码的内向整流钾通道（Kir2.1）功能缺失，引起Kir2.1电流减小从而产生延迟后除极和室性心律失常^[6]。Andersen-Tawil综合征2型的机制尚不明确。LQT8又名Timothy综合征，由编码长时程电压依赖性L型钙通道（Cav1.2）α-1C亚单位的基因CACNA1C的突变引起，该突变使Cav1.2钙通道失活引起功能丧失，从而导致细胞内钙超载，平台期钙离子持续内流，最终引起复极异常延迟^[7]。目前未见报道LQT7和LQT8存在性别差异。

大量的人类样本数据和动物实验显示，不同个体内雌二醇、孕酮和睾酮等性激素的水平高低使得电生理机制（如心脏复极化过程等）存在一定的差异，从而导致了LQTS发生率的性别差异。在体内和体外研究中均发现雌二醇有致心律失常的效应，这可能与QT间期延长有关。进一步机制研究发现，雌二醇可导致I_Kr功能下降^[8]，而I_CaL内流增加、钠-钙交换体（NCX）的表达和活性增强、RyR2通道Ca²⁺渗漏增多、Ca²⁺瞬变幅度增高，同时α1和β2肾上腺素能受体敏感性增加。孕酮能通过缩短QT间期而发挥降低交感敏感性的抗心律失常作用，可能机制有孕酮能使I_Ks电流密度增加，心肌细胞肌浆网Ca²⁺-ATP酶（SERCA）表达和活性增高^[9]，并且在交感神经刺激时使Ca²⁺电流密度降低，Ca²⁺振荡减弱。上述雌二醇和孕酮的不同生理作用可能与女性在不同时期LQTS发病或心血管事件风险的变化有关。睾酮同样可通过缩短QT间期而发挥降低交感敏感性的抗心律失常作用，可能的机制有睾酮可促使I_Kr、I_Ks和内向整流钾电流（I_K1）等电流密度增加，SERCA活性升高，Ca²⁺瞬变持续时间缩短^[10]。此外，相较于男性，LQTS女性患者的心室复极化时间延长和复极化储备减少，这或许可以用来解释女性患者发生尖端扭转型室性心动过速（TdP）风险的增高。

3．临床特点：

研究表明，LQT1患者在青春期前，其QT间期延长无性别差异，但男性患者心脏骤停发生风险更高；青春期后男性患者QT间期较青春期前缩短，而女性QT间期保持不变，导致男性与女性患者心脏骤停风险基本持平^[11]。LQT2患者在青春期前，男性和女性心脏骤停的风险及QT间期延长均相同；青春期后，女性QT间期延长，而男性则有明显的缩短，导致患有LQT2的成年女性心脏骤停风险为男性的2.3倍^[12]。此外，女性是成年LQTS患者发生心血管不良事件的独立危险因素之一，这种相关性在校正'不同基因型'或'同一基因不同位置突变'后仍存在。值得一提的是，在女性LQT2患者中，更年期后致心律失常风险仍然存在且会升高^[13]，表明性激素以外的其他与性别相关的因素可能有助于心律失常的发生。

4．治疗：

β受体阻滞剂是LQTS的一线治疗药物，尤其对LQT1和LQT2获益明显。有研究^[14]表明，β受体阻滞剂治疗在不同年龄段均有降低不良事件风险的良好效应，分别使儿童时期、青春期、18~40岁发生与LQTS相关危及生命事件风险分别降低53%、64%和60%。并可使0~14岁年龄段好发LQT1的男性患者不良心血管事件风险降低67%，15~40岁年龄段好发LQT2的女性患者的不良心血管事件风险降低71%。β受体阻滞剂治疗在不同年龄段的使用类型和剂量有不同意见，需要前瞻性、多中心、随机的临床试验加以论证^[15]。对LQT3患者，β受体阻滞剂治疗效果有争议，目前有临床观察发现Ⅰc钠通道阻滞剂（美西律和氟卡尼）有一定的疗效。对具有不良心血管事件高风险的LQTS患者可予植入型心律转复除颤器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）进行预防^[16]。在治疗过程中，女性发生阵发性室性心动过速（VT）、晕厥以及心脏性猝死（SCD）的风险较高，而且特别容易在产后发生致死性VT^[17]。因此，临床上应密切监视女性LQTS患者，特别是在其相关激素水平发生变化的阶段。同样，由于药物诱导产生的阵发性VT的风险一般女性高于男性^[18]，临床上对女性患者应当尽量避免使用具有潜在QT延长风险的药物，如奎尼丁、胺碘酮等。

二、性别差异与BrS

1．流行病学：

BrS的发病率在东南亚地区高于西方国家,大约占1/1 000~1/10 000,呈常染色体显性遗传,与年龄及性别相关。多于成年发病,男性发病率是女性的8倍^[19]。

2．电生理机制：

在BrS中，J点和ST段的抬高是由SCN5A基因的突变导致内向钠电流（I_Na）减少和瞬时外向电流（I_to）明显增加引起的心室外膜与内膜之间的电位差增加所致。发生VT和心室颤动的主要机制是跨壁复极离散度增大引起的2相折返，同时也与过早的触发活动有关。有研究提出了一项假说，男性更多出现BrS表型可能与较低的内脏脂肪相关的较高睾酮水平有关^[20]，其中将48例男性Brs患者和96名年龄一致的对照者进行比较研究显示，男性BrS患者的睾酮水平、血清钠、钾和氯化物水平较高，而体重指数较低。大多数（90%）患者出现自发的异常1型Brugada心电图，且伴有症状发生（44%发生SCD，23%发生晕厥）。但该研究没有发现睾酮水平与临床表现、ST段抬高程度和SCN5A突变的存在或随访期间心血管不良事件发生的相关性。也有一些试验结果发现睾酮可增加净外向电流^[21]，从而可能突出BrS表型，使得男性比女性更容易诱导出心电图异常，并且在随访中有更多的心血管不良事件发生。

另一项研究中使用根据人心肌细胞建立的数学模型，发现与女性心肌细胞形成对照的男性心肌细胞具有有限的'去极化储备'，这种有限的'去极化储备'在很大程度上是因为男性心肌细胞的高I_to密度、I_Kr密度以及较小的I_CaL密度。因此男性心肌细胞具有更高的'全或无'的复极敏感性，这可能使男性BrS患者更易发生快速性心律失常^[22]。与女性相比，男性右心室心外膜心肌细胞I_to的增加或许可以用来解释BrS中男性心室颤动和SCD风险的增高。

3．临床特点：

在BrS患者中，男性占多数，约为总人数的71%至77%。此外，在BrS或Brugada心电图无症状的个体中男性约占80%。BrS患者中男性与女性相比呈现出较高的风险状况，且随访中心血管不良事件的发生率较高。男性更常观察到自发型1型心电图，且发生VT或心室颤动的风险相对于女性高出3.4倍^[23]。患有BrS的女性不太可能出现自发性1型心电图，但更易发生传导异常和QT间期延长。与患有BrS的女性相比，男性预后较差。

4．治疗：

ICD是BrS患者唯一有效的治疗方法，因为目前没有可用于预防SCD的药物。对存在心律失常并有SCD发生风险的患者，应用ICD能进行有效防治。ICD治疗对于男性和女性BrS患者死亡率的下降同样重要。但遗憾的是，与男性比较，女性较少接受ICD治疗，且对于有ICD治疗指征的患者，男性接受ICD治疗的概率是女性的3倍。造成ICD治疗男女接受度差异的原因可能有：女性不愿承受ICD治疗放电造成的不适感，虽然最近的一项荟萃分析证实，女性的不适感低于男性，且接受ICD治疗后女性的死亡风险将低于男性^[24]；接受ICD治疗的女性患者相关器官的并发症发生率较高^[25]；女性患者的猝死发生率相对较低。

三、性别差异与其他遗传性室性心律失常

CPVT是一种在运动或应激过程中引起VT的遗传性心律失常综合征。CPVT的发病率为1/10 000，通常在10岁之前发病,体力活动和/或情绪激动可诱发。在一项小型研究中，CPVT在女性和基因型阴性个体中发生的频率更高^[26]。研究发现，心脏停搏首发于大约1/3的CPVT患者中。此外，在未接受治疗的情况下，40岁以下的CPVT患者病死率为30%。但在研究CPVT心血管事件危险因素的最大队列中，性别不是事件的预测因素^[27]。

SQTS患者的发病年龄可从4个月至62岁。男性多见，男女比例为4.6∶1。并且在男性患者中，SCD或心脏骤停更易作为首发症状出现^[28]。在罕见的SQTS中，男性在受试者中占比高达80%，符合男性快速复极化这一特点。但符合SQTS诊断标准的心律失常事件风险与性别无关^[29]。

ERS在人群总患病率3.40%，其中男性患病率3.99%，女性患病率0.46%^[30]。男性高于女性。Liu等^[31]的研究表明，在ERS的寡基因遗传模型中，性别是男女表型差异的一个重要影响因素。由外向ATP敏感钾电流（I_K-ATP）或I_to增加或I_Na或I_Ca-L降低引起的心外膜和心内膜之间的透壁电压梯度可导致早期复极样心电图表现^[32]。睾酮对I_Ca-L具有直接的抑制作用^[33]，较高的睾酮水平可促进早期复极样心电图表现的产生。在ERS患者和具有早期复极样心电图表现的健康个体中均观察到男性较多，且与没有早期复极样心电图表现的男性相比，呈现该心电图表现的男性睾酮水平显著增加^[34]。另外，在L型钙通道基因CACNA1C的主要亚基中发现了一个错义突变（p.Q1916R），该突变可导致I_Ca-L下降和蛋白表达缺陷，从而增加ERS的发生风险。而伴随的钠通道基因SCN5A（p.R1193Q）功能获得性变异缓解了女性CACNA1C-Q 1916 R突变携带者的表型，导致了不完全的外显率^[31]。该研究结果还表明，在一定条件下，男性个体更容易出现早期复极化，且男性可能是家系中发生ERS的独立危险因素^[31]。

对于CPVT的患者，β受体阻滞剂是一线药物。高风险患者可应用ICD进行防治。同时ICD是SQTS患者唯一有效的治疗方法。对于ERS患者，目前认为有效的药物有奎尼丁、异丙肾上腺素，后者可改善上述CACNA1C基因亚基中突变（p.Q1916R）引起的I_Ca-L下降。对于高风险的ERS患者同样应植入ICD进行防治。应用ICD治疗的性别差异如前文所述。

遗传性室性心律失常通常存在性别差异，其中以LQTS和BrS较为显著，而性激素在其间发挥了重要的作用。此外，在治疗过程中，也存在由性别不同而造成的偏好、接受度、耐受程度等差异。了解性激素在心律失常发生机制中所起的作用将有助于更好地评估患者发病风险以及选择更为有效的治疗方式。在将性别作为药物及其他侵入性治疗依据之前，还需要大量的临床研究支持。值得一提的是，这一发现有助于进一步研发与激素相关的抗心律失常药物以及其他治疗手段。

参考文献（略）