本文作者：司继刚，周健，李静（山东省淄博市中心医院药学部）
氟喹诺酮类抗菌药物为临床常用的广谱抗菌药物，具有良好的抗菌活性，广泛应用于呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、皮肤软组织感染等感染性疾病的治疗，其常见的不良反应为过敏反应、胃肠道反应、中枢神经系统反应及皮肤毒性等[1]，但其对肌腱、韧带和软骨的毒性作用往往为临床医师所忽视。《医院处方点评管理规范（试行）》[2]要求对抗菌药物临床使用情况进行专项点评，现就氟喹诺酮类药物临床使用的不合理处方和药物损害的典型实例进行分析探讨，以促进该类药物的合理使用。
1 氟喹诺酮类药物典型不合理处方
1.1骨科韧带断裂患者应用左氧氟沙星
1.1.1基本情况 患者，男，20岁，因外伤致左膝前交叉韧带断裂合并左膝半月板损伤，入住本院骨科，行左膝关节镜探查+前交叉韧带重建术。术后第6天，患者左膝关节肿胀，局部皮温增高，关节囊抽出红色稍浑浊液体约40ml，微生物标本送检，显示手术部位感染，药敏结果显示对左氧氟沙星和头孢西丁敏感，医师给予左氧氟沙星注射液0.6g ivdrip qd，抗感染治疗14天，病人体温恢复正常，患者各项生命体征平稳，左膝部皮温正常，无明显肿胀，患肢末梢血运好，各足趾感觉活动均正常后出院。
1.1.2 分析 医师在对该患者使用左氧氟沙星注射液时，忽视了其潜在的不良反应。氟喹诺酮类药物对软骨和韧带具有毒性作用，左氧氟沙星可引起剂量依赖性的前交叉韧带细胞的凋亡，加重韧带损伤[3]。半月板是2个月牙形的纤维软骨，位于胫骨平台内侧和外侧的关节面，该患者韧带断裂和半月板损伤提示不可使用对韧带和软骨有毒性的药物，其选择左氧氟沙星注射液治疗术后感染，不利于半月板和韧带损伤的修复。2008年，美国FDA已要求对全身用氟喹诺酮类药加黑框警告，对软骨、肌腱和韧带有毒性作用，有发生跟腱炎和跟腱断裂的危险[4]。特别是服用氟喹诺酮类药物的运动员训练时易引起跟腱断裂[5,6]。
氟喹诺酮类药物在骨科的患者中应用尤其应谨慎，上述交叉韧带断裂合并半月板损伤的患者出现术后感染，连续使用左氧氟沙星注射液14天，感染虽然得以控制，但对于该患者韧带和半月板的修复是不利和有害的。针对上述患者的抗菌药物专项点评结果反馈给相关科室后，与临床医师取得了共识，有效地避免了氟喹诺酮类药物在骨科的不合理使用。
2 氟喹诺酮类致药物损害实例
2.1 环丙沙星诱发癫痫发作
2.1.1 基本情况 病例1：患者，女，63岁，肺部感染合并肾功能不全，环丙沙星注射液200mgivdrip qd，用至第3次，滴注环丙沙星注射液近结束时，患者出现面部抽搐症状，考虑为药物诱发癫痫发作样反应，随即停药，经与临床医师讨论，药师建议给予静脉注射地西泮5mg，建议获采纳，注射地西泮约15min后，面部抽搐症状渐停止。
病例2：患者，女，36岁，因“混合痔、肛管息肉、肛裂”行手术治疗，术后手术部位感染，应用左氧氟沙星注射液600mgivdrip qd，治疗后第2天患者出现精神症状，时而哭笑、出现幻觉，神经内科会诊考虑急性谵妄，临床药师会诊后，建议停用左氧氟沙星，换用头孢菌素类抗菌药物，建议获得医师采纳，停药后患者上述症状逐渐减轻，次日消失。
2.1.2 分析氟喹诺酮类药物具有中枢兴奋作用，能透过血脑屏障，与中枢抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）竞争性结合GABA受体，从而抑制了GABA的活性，使中枢神经的兴奋性增加。袁进等[7]对54例氟喹诺酮类药物致癫痫发作进行分析发现，其中有47例为环丙沙星引起，静脉给药明显多于口服，患者年龄大于50岁的占70%，一般发生在给药后10分钟到6天之间。经询问上述癫痫发作患者有癫痫病家族史，但该患者平时并无癫痫发作，这次使用环丙沙星诱发癫痫发作，可能因为该药大部分经过肾脏排泄，在肾功能不全患者中血药浓度升高，进而可导致癫痫发作。一般来说，对于肾功能不全的患者应避免使用氟喹诺酮类药物。对于应用氟喹诺酮类后出现精神兴奋症状，首先要立即停药，对症处理，一般在及时停药后当天或数天即可恢复正常。若癫痫发作需治疗时，可用地西泮控制；如出现高颅压症状，可用甘露醇降颅压。上述氟喹诺酮类药物致中枢毒性的危险因素反馈给临床医师，并以药学通讯的形式进行了宣传。
2.3 消化系统损害
2.3.1 基本情况 患者，男，88岁，既往冠心病史20年，因“尿路感染”入院，药敏结果显示对环丙沙星和头孢曲松敏感，应用环丙沙星注射液200mg ivdrip qd，连用了8天，药师查房时家属诉近几日患者出现恶心、呕吐症状。药师建议患者停用环丙沙星注射液改用注射用头孢曲松2g ivdrip qd，医师采纳，次日患者胃肠道反应明显减轻。
2.3.2 分析 应用氟喹诺酮类药物治疗可引起胃肠道症状，主要表现在厌食、恶心、呕吐、腹胀等，可能与该类药物分子结构中的喹酸对胃肠道的刺激有关[8]。老年患者肝肾功能减退，对药物不良反应敏感性增高，该患者年龄88岁，连续使用环丙沙星8天，可会引起药物在体内蓄积，导致了消化系统不良反应，氟喹诺酮类药物在老年患者中应谨慎使用，对于该患者而言应根据药敏试验结果优先选用头孢曲松。
2.4 心脏毒性
2.4.1 基本情况 患者，女，66岁，患有房性早搏，常年服用普罗帕酮片治疗，病情控制良好，因肺部感染，门诊医师开具莫西沙星注射液 400mg ivdrip qd，注射第2次后，患者即感到心慌，出现心律不齐症状，心电图显示频发早搏，患者停药后次日房性早搏症状即消失。
2.4.2 分析 氟喹诺酮类药物的心脏毒性少见，一旦发生，后果多较严重，主要表现为QTc间期延长和心律失常[9]，氟喹诺酮类药物阻滞HERG钾离子通道是其主要发病机制[10]。心脏毒性在老年、女性患者中易发生，并呈剂量相关性，若同时应用能延长QT间期的药物更容易诱发，尤其是对合并有严重心脏病或电解质紊乱患者应严格控制氟喹诺酮类药物使用。莫西沙星可导致QT间期延长和心律失常，甚至引起尖端扭转型室性心动过速。该患者为老年女性，既往有房性早搏，应用莫西沙星可能诱发心律失常的出现，患者应避免使用此类药物。因此，药师建议医师停用莫西沙星后，心脏不良反应即缓解。
2.5 过敏反应
2.5.1 基本情况 一急诊患者因感染性腹泻，医师开具氟罗沙星注射液400mg ivdrip，注射邻近结束时，患者胸部及脸颊起皮疹，伴瘙痒，随即停药，患者向医院投诉对临床治疗的不满意，要求给予解释。药师会诊后，考虑患者为使用氟罗沙星引起过敏反应所致，建议医师给予抗组胺药物治疗，并告知患者该药引起的过敏反应为药物在正常使用过程中出现的与药物治疗目的无关的副反应，为一过性的、可逆的不良反应，停药后给予抗过敏治疗皮疹会逐渐消失，不必过分担心，并告知患者以后应慎用氟喹诺酮类药物。
2.5.2分析 氟喹诺酮类药物引起的变态反应包括皮肤反应和光敏性皮炎。该类药物可作为半抗原，与体内蛋白质结合成为抗原，使机体产生特异性抗体，当再次接触同种药物可产生变态反应[8]。该患者出现的不良反应为过敏反应，临床上氟喹诺酮类药物过敏反应应当与其引起的光敏性皮炎相区分，后者是指患者应用氟喹诺酮类药物后，暴露于阳光或人工紫外光源下，使皮肤产生毒性反应。因此，应用氟喹诺酮类药物的患者一旦出现皮疹或其他皮肤反应，应立即停药，对于严重的患者可给予抗组胺药、肾上腺皮质激素等治疗。对于易致敏体质患者应谨慎使用，密切关注，并尽量避免阳光照射。
2.6 其他 本院1例患者在序贯滴注左氧氟沙星注射液与丹参多酚酸盐注射液时，2种药物在输液管中相遇发生沉淀反应，产生的微粒进入人体后引起患者出现热原样发热反应，药师参与了上述热原样反应的处理[11]。还加强了外科手术预防使用氟喹诺酮类药物的管理，氟喹诺酮类药物仅限于环丙沙星注射液泌尿系手术预防使用[12]。氟喹诺酮类药物为浓度依赖性抗菌药物，将每日2次的用量合为1次用药，血药浓度更高，杀菌效应随着浓度的增加而增强，且具有较长的抗菌药物后效应（PAE），疗效更佳[13,14]。一般来说，氟喹诺酮类：AUC/MIC ≥100达到一个比较好的抗感染效果。每日一次用药，并尽量在上午使用，以免有的患者因为药物的中枢作用导致患者夜间休息受到影响。在处方点评中发现部分科室使用左氧氟沙星注射液每日2次，经反馈，改为每日1次使用。
3 小结
药师通过处方点评、查房、会诊和药品不良反应监测等方式及时发现氟喹诺酮类药物不合理使用及引起的药物损害，并及时采取了有效干预措施，促进了氟喹诺酮类药物的合理使用。对于具有危险因素者应及时与临床医师沟通，慎用氟喹诺酮类药物。药师通过药学通讯或讲座等形式加强了氟喹诺酮类药物合理使用的培训，如氟喹诺酮类药物可引起生长期18岁以下患者负重关节的软骨损害，与碳酸氢钠合用可能会引起药物结晶而致肾脏损伤，莫西沙星可引起肝损害的警示，某些品种有致血糖代谢紊乱的不良反应等。通过培训提高了临床医师合理使用氟喹诺酮类药物的水平。临床应用氟喹诺酮类药物应根据药敏试验结果严格掌握适应症，在明确证明或者高度怀疑敏感细菌感染才可以酌情给予适量的氟喹诺酮类药物。
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