美国《预防阿尔茨海默病的膳食指南》
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一种神经退行性变疾病，与年龄相关，目前仍无有效的治疗方法。AD发病率和医疗费用不断攀升，已经成为重大的公共卫生问题。研究显示，简单的改变饮食和生活方式可能有助于预防AD。在2013年7月19-20日华盛顿召开的国际大脑与营养学术会议上美国负责医药的医师委员会(PhysiciansCommittee for Responsible Medicine，PCRM)公布了《预防阿尔茨海默病膳食指南》，现介绍和评论如下。
美国《预防阿尔茨海默病的膳食指南》
将近一半的85岁北美老年人受到AD影响。美国神经病学学会(AAN)预言：除非发现预防AD的方法，今后40年AD发病率将增加两倍，到2050年全世界有一亿人受到AD的影响。目前AD的治疗效果仍然不满意，科学研究显示，特殊的膳食和运动习惯能够降低AD一半以上的风险。
1.1 减少AD风险的膳食原则
减少饱和脂肪和反式脂肪摄入：饱和脂肪主要存在于奶制品、肉和某些油类(椰子油、棕榈油等)，反式脂肪主要存在于许多小吃、糕点和油炸食品，标签显示“部分氢化油”。膳食的主食：主要应当是蔬菜、豆类(蚕豆、豌豆、扁豆)、水果和全麦食物。维生素E：每天进食28g(一小把)坚果或种子类食品。维生素B12：每天进食维生素B12可靠来源(维生素B12强化食品或维生素B12补充剂)，至少达到成年人每日推荐摄入量2.4μg维生素B12作为日常饮食的一部分。除非遵从医嘱，尽量选择服用无铁和铜的复合维生素补充剂和铁补充剂。铝对AD的影响仍然是研究问题，尽量避免使用增加膳食铝的炊具、抗酸剂、发酵粉或其他产品。运动：保证每周3次有氧运动，每次40min快走。
1.2 观察性研究的证据
1.2.1 饱和脂肪和反式脂肪
2003年Morris等报道观察4年的芝加哥健康和老龄化研究项目结果，每天摄入饱和脂肪约25g的受试者比摄入12.5g者的AD患病率高2-3倍。2002年Luchsinger等的纽约研究和2006年Laitinen等的芬兰研究结果也有相同发现，更多摄入这种“坏”脂肪(饱和脂肪和反式脂肪)的人比少摄入的人更容易患AD。但并非所有研究结果均一致。2002年Engelhart等的荷兰研究发现，避免摄入这种“坏”脂肪并没有以上保护作用，但荷兰研究的受试者年龄比芝加哥研究项目和纽约研究受试者低。
几项研究表明，高脂肪食物和/或高胆固醇食物可能有助于大脑中β-淀粉样蛋白斑(AD的标志物)产生，也会增加AD的常见危险因素(肥胖和2型糖尿病)而发生风险。
1.2.2 胆固醇和阿朴脂蛋白Ee4(APOEe4)
高胆固醇水平与AD发生风险有关。2009年Solomon等大型研究表明，与血胆固醇水平低于5.2mmol/L中年人比较，胆固醇水平高于6.5mmol/L者30年后阿尔茨海默病的患病风险高50％；与阿尔茨海默病患病风险密切相关的APOEe4等位基因能产生一种胆固醇运输的关键蛋白，具有APOEe4等位基因的人比没有APOEe4等位基因的人更容易从消化道吸收胆固醇，从而增加AD患病风险。
1.2.3 富营养素的食物
2009年Tonstad等研究后推荐，蔬菜、豆类(蚕豆、豌豆和小扁豆)、水果和粗粮都很少或不含有饱和脂肪或反式脂肪，却含有丰富的保护大脑健康的维生素(如叶酸和维生素B6)，强调多摄入这些食物，可能降低超重和2型糖尿病的风险，也可能降低认知障碍的风险。2006年Morris等芝加哥健康和老龄化项目随访研究显示，65岁以上老年人多摄入水果和蔬菜，可以减少认知功能下降的风险。
1.2.4 维生素E
维生素E是一种抗氧化剂，存在于许多食物中，特别是坚果和种子类食品中，一小把坚果或种子大约含有维生素E 5mg，芒果、木瓜、鳄梨、西红柿、红柿子椒、菠菜和强化早餐谷物等也含有维生素E。2005年Morris等和2010年Devore等研究表明，维生素E与降低AD风险有关。
1.2.5 B族维生素可降低同型半胱氨酸
2012年de Jager等和2013年Douaud等研究显示：3种B族维生素(叶酸、维生素B6、维生素B12)对认知功能是必不可少的。同时服用这三种维生素能降低与认知障碍有关的同型半胱氨酸水平。牛津大学老年人同型半胱氨酸水平升高和记忆障碍关系研究表明，这3种维生素的补充可以改善记忆和减少大脑萎缩。
1.2.5.1 叶酸
绿叶蔬菜(如花椰菜、甘蓝、菠菜)、大豆、豌豆、柑橘类水果和香瓜含叶酸比较多。成年人叶酸推荐摄入量(RDA)为400μg/d，相当于一碗强化早餐(谷物、豆类、芦笋、鳄梨或橙子配上大绿叶沙拉，再撒上花生)。
1.2.5.2 维生素B6
存在于绿色蔬菜、豆类、粗粮、香蕉、坚果和红薯。50岁以下成年人维生素B6推荐摄入量(RDA)为1.3mg/d，50岁以上女性为1.5mg/d，男性为1.7mg/d。半杯糙米能满足这个推荐摄入量。
1.2.5.3 维生素B12
服用维生素B12补充剂或摄入维生素B12强化食品(包括植物乳或麦片)可补充维生素B12。成年人每天需要维生素B12 2.4μg。虽然维生素B12还存在于肉类和奶制品，但由于老年人胃酸减少，特别是服用某些药物(如二甲双胍和抗酸剂)的老年人，其维生素B12吸收有限。出于这个原因，美国政府推荐，所有50岁以上的中老年人都要服用维生素B12补充剂，素食者或有维生素B12吸收问题者，不分年龄，都应该服用维生素B12补充剂。
1.2.6 潜在的有害金属
1.2.6.1 铁和铜
铁和铜对健康都很必需，50岁以上女性和任何年龄的男性铁的推荐摄入量为8mg/d，19-50岁妇女为18mg/d；男性和女性铜的推荐摄入量为0.9mg/d。有研究表明，过量的铁和铜摄入可能对认知产生问题，大多数美国人从日常食物可以满足这些矿物质的推荐摄入量，并不需要补充。选择多种维生素时，谨慎的做法是仅提供维生素的产品比较好。除非在医生指导下，美国人不使用铁补充剂。
1.2.6.2 铝
铝在AD中的作用仍存在争议。一些研究人员呼吁尽可能避免铝摄入，2011年Kawahara和Kato-Negishi研究发现，超过中等量的铝进入体内时，铝有潜在的神经毒性；1973年和1976年Crapper等研究显示，铝可促使AD患者大脑退行性变；1989年Martyn等的英国研究和2009年Rondeau等的法国研究发现，自来水中含铝较高的地区AD患病率增加。一些专家认为，铝增加AD发生风险的证据不足。虽然这场争论仍然悬而未决，谨慎的做法是尽可能避免铝摄入。铝存在于一些品牌发酵粉、抗酸剂、某些食品和止汗剂中。
1.2.7 体育锻炼
除了健康的饮食和避免过量摄入有毒金属以外，建议最好每周至少120min的有氧运动。2004年Colcombe等研究表明，有氧运动(如跑步、快走或健美操)能降低脑萎缩，改善记忆和其他认知功能。2013年De Fina等研究发现，与久坐40岁左右中年人比较，同龄人经常锻炼者在65岁以后不太可能患老年痴呆症；2009年Scarmeas等纽约研究发现，体育锻炼和健康膳食者AD发生风险可以降低60％。
评论
2.1 高水平的循证医学证据不足
一些专家评论“预防AD膳食指南”时指出：推荐的健康膳食和运动锻炼都是很好的建议，但是缺乏减少AD发生风险的高水平循证医学证据。美国AD学会科学委员会主席Snyder说：“有证据支持体力活动可减少AD发生风险，保持健康的膳食和保持活跃状态都是好建议。所以我们将赞同这些观点。但确实是又没有足够的证据支持指南中某些其他特殊的建议。”
2.2 维生素D对AD的多靶向效应
许多研究结果表明，维生素D具有免疫调节、抗氧化、调节神经营养因子和神经递质乙酰胆碱、清除β淀粉样蛋白肽以及避免甲状旁腺功能亢进等功能，维生素D缺乏可能是AD的重要发病机制之一。维生素D能同时针对几个导致神经退行性病变的因素起作用，因此老年人补充维生素D可能会阻止神经元损失和与AD相关的认知能力下降。
2013年Annweiler等系统综述和Meta分析结果：与认知健康对照组相比，AD组血清25(OH)D浓度明显降低(P=0.016)。2013年Zhao等荟萃分析了2012年3月以前所有测定AD患者维生素D浓度的英语文章，结果发现AD患者维生素D浓度比同年龄健康对照组低(OR=-1.39，95％CI -2.79-0.01)。2013年鞠康等研究结果显示：AD患者血清总25(OH)D浓度与认知功能呈正相关关系。因此，膳食补充维生素D可能成为AD多靶向预防和治疗的方法。
2.3 铁和铜
铁和铜对健康都很必需，美国人铁和铜推荐摄入量远远低于中国人。美国50岁以上女性和任何年龄男性铁的推荐摄入量为8mg/d，19-50岁妇女为18mg/d，男性和女性铜推荐摄入量为0.9mg/d；而中国成年女性和男性铁推荐摄入量为15-20mg/d，孕妇和乳母为15-35mg/d，成年男性和女性铜推荐摄入量为2.0mg/d。因此，是否需要补充铁和铜，应该在医生指导下根据自己的膳食情况和特殊生理阶段决定。
结论
目前还没有满意的AD防治方法，美国PCRM根据观察性研究证据首先提出《预防AD饮食指南》，建议通过健康膳食和规律运动锻炼预防AD，值得参考。鉴于AD与维生素D相关高证据级别的系统综述和Meta分析结果，笔者认为，膳食补充维生素D可能成为预防和治疗AD的多靶向方法。我们建议，今后应该开展与AD相关膳食营养素的高医学证据水平的随机双盲、安慰剂对照临床研究，以及与美国PCRM提出的《预防AD饮食指南》相关膳食营养素的系统综述和Meta分析，以提供确凿的医学证据，完善《预防AD饮食指南》。
中华临床营养杂志 2014年2月第22卷第1期
作者：上海市长宁区精神卫生中心老年科（张敏敏、陈思路） 《今日维生素D》网站（周建烈）
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