首款已在中国递交上市申请！靶向TROP-2的ADC疗法受瞩目，云顶新耀、科伦药业、多禧生物/君实生物...
近日，靶向TROP-2的抗体偶联药物（ADC）在中国迎来新进展：5月12日，云顶新耀引进的戈沙妥组单抗上市申请被纳入拟优先审评名单，该药是全球首款获批上市的靶向TROP-2的抗体偶联药物；5月13日，诗健生物的一款靶向TROP-2抗体偶联药物临床申请也获得CDE受理。这些进展再次引起了行业对TROP-2这一靶点的关注。抗体偶联药物由于具有精准治疗的优势，已被研究人员视为对付癌症的新利器。目前，全球范围内已有多款ADC获批上市，但获批的靶向TROP-2的ADC仅有一款。自2020年4月FDA批准首款靶向TROP-2的抗体偶联药物以来，这一研究领域更是引起了业界的广泛关注。2020年7月，阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）达成一项总计高达60亿美元的合作，共同开发靶向TROP-2的ADC。2020年9月，吉利德科学（Gilead Sciences）以约210亿美元收购Immunomedics公司，而后者正是首款靶向TROP-2抗体偶联药物的开发者。在中国，也有许多公司在研究这一领域。
那么，TROP-2究竟是什么？靶向TROP-2的抗体偶联药物究竟有何优势？有哪些中国公司也在开发针对TROP-2的抗体偶联药物呢？根据文献资料，TROP-2属于TACSTD家族，是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，又名肿瘤相关钙离子信号转导子2（TACSTD2）、表皮糖蛋白1（EGP-1）、胃肠肿瘤相关抗原（GA733-1）、表面标志物1（M1S1）。研究人员对Trop-2的表达、作用和功能的关注由来已久。在1990年左右，科学家们已经发现抗Trop-2单克隆抗体可以与许多不同的癌细胞结合。研究发现，与正常组织相比，TROP-2在各种人类上皮癌中表达更高，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等。Trop-2的过表达在肿瘤生长过程中起着关键作用。而在乳腺癌等几种癌症中，Trop-2的高表达还被发现与更具侵袭性的疾病和预后不良相关。例如，在浸润性导管癌乳腺癌患者中，Trop-2 mRNA表达的增加是生存期较差和淋巴结转移的强预测因子。此外，研究还显示，Trop-2高表达的乳腺癌患者生存期明显较短。由于TROP-2在多种实体肿瘤中高表达的特性，它已成为研究人员开发抗体偶联药物的新靶点。抗体偶联药物通过将靶向TROP-2的单克隆抗体，与具有细胞毒性的药物载荷（payload）连接起来，将杀伤细胞的载荷定性递送到高度表达TROP-2的肿瘤附近，从而起到定向给药的效果。近年来，抗体偶联药物已受到了许多中国生物医药公司的青睐，其中靶向TROP-2的ADC是重要方向之一。以下将结合公开资料分享部分正在中国开发的靶向TROP-2的ADC研究进展，仅供读者参阅。戈沙妥组单抗（sacituzumab govitecan-hziy）是一款将靶向TROP-2的抗体与化疗药物伊利替康的活性代谢物SN-38连接构成的ADC，最初由Immunomedics公司（已被吉利德科学收购）开发。2019年，云顶新耀通过一项8.35亿美元的合作，获得了该药所有癌症适应症在大中华区、韩国和部分东南亚国家的研发、注册和商业化独家权利。在美国，戈沙妥组单抗于2020年4月首次获得FDA加速批准，用于治疗转移性三阴性乳腺癌患者，成为了首款获批上市的靶向TROP-2的ADC。2021年4月，FDA已完全批准戈沙妥组单抗用于治疗转移性三阴性乳腺癌患者，并批准其用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的新适应症。5月12日，戈沙妥组单抗因“符合附条件批准的药品”被CDE纳入拟优先审评，拟用于治疗接受过至少2线既往治疗的转移性三阴性乳腺癌成人患者。这意味着，这款首款获批的靶向TROP-2抗体偶联药物有望很快惠及到中国患者。根据科伦药业官方资料，SKB264是一款靶向TROP-2的抗体偶联药物，其偶联方式和毒素小分子具有自主知识产权。注射用SKB264通过新型偶联方式实现高毒素负载，工艺稳定可控、易于放大，产品批间一致性好。非临床研究数据表明，在TROP-2阳性的乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌动物模型中，SKB264的抗肿瘤活性显著，兼具良好的安全性和耐受性。2020年4月，SKB264已在中国获批临床试验，拟用于实体瘤的治疗。药物临床试验登记与信息公示平台显示，科伦药业正在开展一项1/2期首次人体试验，该研究旨在评估SKB264在现有标准治疗难治的不可手术切除的局部晚期或转移性实体瘤患者中的疗效和安全性。此外，SKB264也正在美国开展临床研究。3、多禧生物/君实生物：DAC-002（JS108）DAC-002是多禧生物研发的一款靶向TROP-2的抗体偶联药物。2019年12月，君实生物与多禧生物达成合作，获得独家授权在许可区域（除日本、韩国外的全部亚洲国家及区域）负责DAC-002后续的临床试验、药品注册、商业化生产和销售等商业活动。根据君实生物此前发布的公告，DAC-002为注射用重组人源化抗TROP-2单抗-Tub196 偶联剂，拟用于治疗TROP-2阳性三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌等实体肿瘤。2020年7月，该药已在中国获批临床研究，针对适应症为晚期实体恶性肿瘤。4、诗健生物：重组人源化抗TROP-2单抗-SN38偶联物根据CDE公示信息，诗健生物已提交“重组人源化抗TROP-2单抗-SN38偶联物”临床试验申请，并于5月13日获得受理。诗健生物致力于创新型抗体药物的开发，该公司于2020年8月刚完成Pre-A轮融资。公开资料显示，本次提交的靶向TROP-2的ADC为该公司成立以来在中国递交的首个IND申请。值得一提的是，除了上述药物，还有公司在开发靶向TROP-2的抗体。例如，2021年1月，复宏汉霖宣布与Chiome公司签订一项独家许可协议，获得了后者抗TROP-2抗体项目在中国进行研究、开发、生产和商业化的独家权利。期待这些在研的TROP-2靶向药物研究顺利进行，早日为患者带来新的治疗选择。 医药观澜 观中国医药波澜，谱全球新药华章。
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注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
[1]Goldenberg, et al. (2015). Trop-2 is a novel target for solid cancer therapy with sacituzumab govitecan (IMMU-132), an antibody-drug conjugate (ADC)*. Oncotarget. doi:10.18632/oncotarget.4318
[2]四川科伦药业股份有限公司关于公司创新抗体偶联药物注射用SKB264获临床试验通知书的公告. Retrieved Apr 9，2020, from https://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN202004091377788194_1.pdf
[3]上海君实生物医药科技股份有限公司关于获得药物临床试验批准通知书的公告. Retrieved July 22，2020, from https://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN202007211393164996_1.pdf
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