注意！这3种「免疫抑制剂」需进行治疗药物监测

仅供医学专业人士阅读参考

标本采集要求和治疗目标参考范围

近期，国家发布了《国家卫生健康委办公厅关于印发医疗机构药学门诊服务规范等5项规范的通知》，在附件一、附件四的服务管理中均提及药学门诊需要对治疗药物监测的患者进行服务，那么，什么是治疗药物监测呢？

图源：国家卫健委官网截图

治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）是指在药代动力学（pharmacokinetics，PK）原理指导下，应用现代分析技术定量测定患者治疗用药后体液中的药物及其代谢产物的浓度，从而设计或调整给药方案，以实现个体化治疗，提高疗效，避免或减少药物毒副反应。TDM核心是个体化药物治疗。

需要进行TDM的药物通常有以下情况：

• 治疗指数低，安全范围狭窄的药物；
• 同一剂量在不同患者体内可能出现较大血药浓度差异的药物；
• 具有非线性PK特性的药物；
• 肝、肾功能不全的患者使用主要经过肝脏代谢或主要以药物原形经肾脏排泄的药物；
• 长期用药但依从性差的患者；
• 长期使用易产生耐药性的药物；
• 诱导肝酶的活性而致PK及PD显著改变的药物；
• 怀疑药物中毒，但药物中毒与药物剂量不足的症状相似，临床无更客观的诊断及鉴别诊断指征；
• 联合用药易产生相互作用而影响疗效；
• PK、PD个体差异大，尤其因遗传因素造成显著性差异的药物，如免疫抑制剂霉酚酸酯，编码UGTIA9、UGT2B7、MRP2等基因的遗传多态性对霉酚酸酯PK有显著影响，推荐行TDM。

那么问题来了：

 

• 有哪些药物推荐进行TDM？
• 进行TDM操作的方法以及目标是多少？

  
  

希望这篇文章可以帮助到各位临床药师。

 

一、免疫抑制剂

▎他克莫司

 

表1 他克莫司的TDM

血药浓度参考范围：

（1）狼疮肾炎（LN）

适用范围：Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ及混合型LN的诱导缓解及维持治疗；以蛋白尿为突出表现的难治性LN。难治性LN是指糖皮质激素联合环磷酰胺冲击或吗替麦考酚酯诱导治疗后仍反应不佳或无效的LN。

• 诱导缓解：谷浓度为6～10ng/ml；

• 维持治疗：药物谷浓度为3～6ng/ml^[1]。

 

（2）肾移植受者

• 对于低免疫风险受者，当与IL-2受体（IL-2R）阻断剂诱导治疗、麦考酚酯和激素联用时，他克莫司谷浓度（C0）目标值是4～12ng/ml（且最好C0＞7ng/ml）（AⅠ）；与依维莫司和激素、诱导治疗（兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白或IL-2R阻断剂）联用时，C0目标值为4～7ng/ml（0～2个月）和2～4ng/ml（2个月后）（BⅡ）。

• 在具有较高免疫风险的成人受者中他克莫司C0目标值可以更高（BⅡ）。

• 虽然仅基于临床经验的支持，儿科患者的C0目标值范围以10～20ng/ml作为参考^[2]。

 

（3）肝移植受者

成人患者可参考以下推荐意见。

• 与麦考酚酯或依维莫司和激素联用时，他克莫司C0目标值在术后前4周应控制在6～10ng/ml，之后为5～8ng/ml（A Ⅰ）。

• 当他克莫司单用或仅与诱导治疗联用时，可能需要更高的C0目标值（术后前3个月为10～15ng/ml，之后为5～10ng/ml）（C1 Ⅱ）。

• 对于无皮质类固醇的治疗方案，他克莫司C0目标值可以设为10～15ng/ml （C1 Ⅱ）。

对于儿科患者，没有足够的临床证据进行推荐^[2]。

 

（4）心脏和肺移植

2020年前推荐的C0范围必须进行修订，因为推荐的移植术后首周浓度范围在15～20ng/ml。然而，最近的研究显示，当C0＞15ng/ml时移植后前两周发生急性肾损伤的风险显著增加（B Ⅱ）^[2]。

 

（5）骨髓移植

当他克莫司与甲氨蝶呤联合口服时，成人（BⅡ）和儿童（BⅡ）中C0目标范围为10～20ng/ml^[2]。

 

▎环孢素

 

表2 环孢素的TDM

血药浓度参考范围：

（1）幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）

• 谷浓度维持在100～150μg/L^[4]

 

（2）系统性红斑狼疮（SLE）

• 谷浓度：120-200μg/L^[9]

 

（3）SLE合并血小板减少经糖皮质激素、长春新碱（VCR）治疗无效者或减量后复发者

• 谷浓度在80～150μg/L^[5]

 

（4）成人肾病综合征

• 谷浓度在100-150ng/mL^[6]

（5）儿童激素耐药型肾病综合征

• 谷浓度80～120μg/L^[7]

 

（6）银屑病

• 谷浓度：50～150ng/mL。研究显示CsA治疗银屑病时，血药浓度相对于其他病种需控制在较低水平^[8]。

 

（7）肾移植患者

• 谷浓度∶术后1个月内250～450μg/L，术后1～3个月250～400μg/L，术后3～6个月180～350μg/L，术后6～12个月150～300μg/L，术后大于1年100～250μg/L^[9]。

 

（8）肝移植患者用药后2h浓度∶术后0～6个月1000μg/L，术后7～12个月800μg/L，术后大于1年600μg/L^[9]。

 

（9）肾移植患者用药后2h浓度∶术后0～1个月1700μg/L，术后2个月1500μg/L，术后3～4个月1200μg/L，术后5～6个月1000μg/L，术后大于8个月800μg/L^[9]。

 

（10）再生障碍性贫血：服药2周后监测血药浓度，谷浓度维持在100～200 μg/L，在维持谷浓度前提下尽量将峰浓度维持在300～400μg/L^[9]。

 

▎甲氨蝶呤

表3 甲氨蝶呤的TDM 

血药浓度参考范围：

大剂量MTX治疗急性淋巴细胞性白血病时∶用药48h≤1μmol/L，72h≤0.1μmol/L，超过上述时间血药安全浓度标准称为排泄延迟，需增加甲酰四氢叶酸解救剂量和频次，直至MTX血药浓度≤0.1μmol/L或≤0.25μmol/L^[9]。

 

二、抗癫痫药

表4 抗癫痫药物的TDM^[9]

 

血药浓度参考范围：

表5 抗癫痫药物的血药浓度参考范围^[9]

 

三、抗菌药物

表6 抗菌药物的TDM

血药浓度参考范围：

▎万古霉素

谷浓度：对于普通感染的成人患者,推荐万古霉素目标谷浓度维持在10～15mg/L；对于严重MRSA感染的成人患者，建议万古霉素目标谷浓度维持在10～20mg/L；对于新生儿/儿童患者，推荐万古霉素谷浓度维持在5～15mg/L^[10]；治疗MRSA颅内感染，谷浓度维持在15-20mg/L^[11]。

▎伏立康唑

谷浓度：《伏立康唑个体化用药指南》，0.5～5mg/L^[12]；日本、英国、加拿大澳洲相关指南：1.0～5.5mg/L^[13]。

四、抗结核药物

对抗结核药物而言，血药浓度时间曲线下面积（area under the curve，AUC）即药物暴露量可反映药物在人体血液和组织中浓度的高低及其作用持续时间，较Cmax提供更全面的信息，AUC与临床疗效之间具有很好的相关性^[14]。

 

表7 抗结核药物的TDM

不同抗结核药物的有效性PK/PD参数：

 

表8 不同抗结核药物的有效性PK/PD参数

参考文献：

[1] 柴静,刘湘源.他克莫司在狼疮肾炎中应用的中国专家共识[J].中华风湿病学杂志,2017,21(07):483-485.

[2] Brunet M, Van Gelder T, Åsberg A, et al. Therapeutic drug monitoring of tacrolimus-personalized therapy: second consensus report[J]. Therapeutic drug monitoring, 2019, 41(3): 261-307.

[3] 邵晓珊,蒋新辉,胡坚,杨锡强.儿童免疫相关性疾病临床实用热点问题专家建议系列之三——环孢素在中国儿童免疫相关疾病中的应用建议[J].中国实用儿科杂志,2020,35(06):417-423 434.

[4] 周纬，赖建铭，唐雪梅，等. 全身型幼年特发性关节炎诊断与治疗中国专家共识（2019年版）［J］. 中国实用儿科杂志，2019，34（12）：969-976;

[5] Ogawa H，Kameda H，Amano K，et al. Efficacy and safety of cyclosporine A in patients with refractory systemic lupus erythematosus in a daily clinical practice［J］. Lupus，2010，19（2）：162;

[6] 贾博, 陈超阳, 马凌悦,等. 环孢素在肾病综合征患者中的用药状况分析[J]. 中国临床药理学杂志, 2017, 33(023):2455-2457.

[7] 阳海平,池欢,李秋.儿童激素耐药型肾病综合征治疗进展[J].中华实用儿科临床杂志,2021,36(17):1290-1295

[8] 王晖,徐晓芳,李荣.治疗药物监测在环孢素A个体化给药中的应用及研究进展[J].中国临床药理学与治疗学,2021,26(06):707-713.

[9]中华医学会儿科学分会临床药理学组. 儿童治疗性药物监测专家共识 [J] . 中华儿科杂志,2015,53 (9): 650-659.

[10]He N ,  Su S ,  Ye Z , et al. Evidence-based Guideline for Therapeutic Drug Monitoring of Vancomycin: 2020 Update by the Division of Therapeutic Drug Monitoring, Chinese Pharmacological Society[J]. Clinical Infectious Diseases, 2020, 71(Supplement_4):S363-S371.

[11]李庆岗,程岗,张剑宁.血药浓度监测在万古霉素治疗MRSA颅内感染中的价值[J].中国临床神经外科杂志,2021,26(04):243-245 249.

[12]Chen K, Zhang X.et al. Individualized Medication of Voriconazole: A Practice Guideline of the Division of TherapeuticDrug Monitoring, Chinese Pharmacological Society. Ther Drug Monit. 2018 Dec;40(6):663-674. 

[13]林志强, 张清泉, 陈婷婷. 伏立康唑的治疗药物监测：国内外相关指南概览 [J] . 药物不良反应杂志,2020,22 (07): 409-415.

[14]陆宇,朱慧.抗结核药治疗药物监测临床应用专家共识[J].中国防痨杂志,2021,43(09):867-873.

本文来源：医学界临床药学频道