脓毒症抗炎治疗：人类抗争60年谁主沉浮

谨供专业人士阅读

全球脓毒症年发病人数约5000万，年死亡人数超1000万，约占全球总死亡率20%¹，多年来，脓毒症一直是横亘在世界医学领域面前的一大难题。自1960年代开始进行脓毒症免疫炎症治疗，到近几十年脓毒症体外血液净化治疗²，人们努力与脓毒症抗争的这近60年，经历了一条有曲折有光明、不断向前，但又前途扑朔的道路。本文旨在梳理脓毒症抗炎治疗的发展历程，总结当前阶段临床治疗方法的优劣，分享给各位读者。

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脓毒症的病理生理机制：着眼基础，志在高远

脓毒症一词来源于古希腊语“腐败”或“腐烂”，公元400年前希波克拉底的专著《希波克拉底文集》(Corpus Hippocraticum)即已出现相关用词。自现代 “脓毒症”概念提出以来，经历了“脓毒症1.0”到“脓毒症3.0”定义的演进。脓毒症3.0定义为由宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍³。脓毒症病理生理机制可以分为两个阶段⁴，首先病原菌入侵机体，脂多糖/内毒素等作为病原体相关分子模式，引发机体感染和免疫失调，主要是以高炎症细胞因子为特征的过度炎症反应，即炎症风暴（cytokine storm）阶段；随后因免疫失调的持续，机体即进入免疫抑制（immunosuppression）。积极评估脓毒症发生发展过程中免疫状态以及各种炎症因子水平，更好地维持动态平衡，或将是脓毒症具有潜力的治疗方向之一。

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脓毒症抗炎与免疫靶点治疗：理想很丰满，现实很骨感

脓毒症过度炎症反应机制的发现掀起了抗炎治疗研究的热潮。自1960年代起，研究者们就开始尝试将HA-1A、抗-CD14、TOLL样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）拮抗剂等靶向脂多糖/内毒素的免疫调节药物用于脓毒症治疗^5-8，不过结果相继以失败告终。随后，近20年来，肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）拮抗剂、白介素-1（interleukin-1，IL-1）拮抗剂等抗细胞因子治疗曾如一缕阳光，为脓毒症治疗带来希望与遐想。然而结果却不如人意，抗细胞因子治疗在改善脓毒症患者临床结局中的作用微乎其微^2,9-11。

尽管靶向内毒素与细胞因子的众多临床研究遭遇失败，但医学研究探索的脚步依然坚定地迈向前方。近10多年来，针对脓毒症慢性期免疫麻痹的免疫刺激治疗引起了人们的极大兴趣^12,13。不过结局依然令人遗憾，当前研究较为广泛的免疫刺激治疗，包括粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）治疗、白介素-7（interleukin-7，IL-7）与程序性死亡分子1（programmed cell death，PD-1）抑制剂等，仍未显示出改善脓毒症患者结局方面的获益^12,14。 免疫球蛋白虽获得指南推荐用于脓毒症治疗，但推荐级别弱，证据级别低，且风险获益比不明了，价格昂贵，不具备成本效益¹⁵。

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脓毒症体外血液净化治疗“假说”：科学假说是未知变已知的第一动力

在抗炎与免疫靶点治疗未能如期开花结果的同时，人们也在努力探索体外血液净化治疗用于脓毒症患者的合理性。多种治疗假说，包括Ronco等的峰浓度假说、Honore等的免疫调节阈值假说、Carlo等的炎性介质传输假说与Rimmelé等的细胞因子动力学模型等，支持将体外血液净化技术用于脓毒症治疗，并认为可以带来临床获益^16-19。其中2011年Rimmelé等提出的细胞因子动力学模型认为血液净化疗法通过清除血液腔室中的炎症介质，增加从血浆到感染组织的细胞因子/趋化因子浓度梯度。从而驱动白细胞转移至感染病灶，促进局部细菌的清除（图1）¹⁹。

图1. 细胞因子动力学模型（HVHF：高容量血液滤过；CPFA：配对血浆滤过吸附）

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体外血液净化面临的挑战：蓝图虽美好，挑战亦艰巨

基于以上假说，研究者们开展了多种脓毒症体外血液净化技术研究，包括高截留量血液滤过（high cutoff hemofiltration，HCOHF）、配对血浆滤过吸附（coupled plasma filtration and adsorption，CPFA）等。但总体上，体外血液净化能否改善脓毒症患者死亡风险尚存争议^20,23,24，部分研究提示血液净化可以降低脓毒症患者的死亡风险，不过存在研究规模小，研究质量低等问题²⁰。此外，也有研究结果提示体外血液净化不能降低甚至会增加患者的死亡风险^20,22,24,25。当前脓毒症体外血液净化吸附治疗正成为研究热点，可同时吸附内毒素及细胞因子的高吸附膜材研发被寄予厚望，值得更深入探讨^20,21,22。

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脓毒症体外净化治疗未来思考：任重而道远

历经几十年栉风沐雨，脓毒症的抗炎治疗研究取得了一系列进展，但目前仍面临诸多挑战，抗炎与免疫靶点治疗的疗效与安全性尚不明了，需进一步探索；体外血液净化治疗可以用于脓毒症患者，但对其认知仍需不断深入；此外，患者基因差异、脓毒症发生时不同免疫细胞及细胞信号通路网络、不同细胞和器官的相互作用、当前所有治疗方案是否干扰了机体本身对脓毒症的适应过程、如何识别并结合细胞因子生成状态，从而选择最佳治疗时机以及提高清除的特异性、多种炎性介质的基因多态性与脓毒症的密切联系以及如何针对患者选择个体化治疗模式以及剂量等问题，均有待进一步研究。脓毒症抗炎治疗风雨60年，期冀未来能获得更多突破性进展，以拯救并延续生命。

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CN/MA/21/02-1214-04