结伴江湖行.....
💊 随着基因测序技术的快速进步和日益普及，对于不确定的遗传性肾脏疾病，诊断精度已超越了传统的临床和活检诊断。使用全外显子组测序报告，使诊断率在24%到37%之间👇
💊 大多数肾脏病为获得性因素，除肾脏表现以外，还会累及其它器官
💊 耳聋 肾病有多种原因，最常见的原因为alport综合征，然而需要通过基因测序考虑更广泛的鉴别诊断
01
alport综合征
💊 Alport综合征是一种表现为遗传性肾小球病、耳蜗和眼底膜病变
💊 由IV型胶原基因COL4A3、COL4A4和COL4A5突变引起
💊 为X连锁、常染色体隐性或常染色体显性遗传疾病👇
💊 Alport综合征基因检测的适应症👇
💊 基因检测的利弊👇
💊 使用肾活检和/或基因检测对持续性肾小球血尿患者的鉴别诊断流程👇
∗肾活检应包括常规透射电子显微镜
02
Alström综合征
💊 细胞纤毛基因(ALMS1)病变，患者很少活到50 岁以上
💊 特征是营养不良、肥胖、进行性双侧感音神经性听力障碍、急性婴儿型心肌病和/或青少年或成人型限制性心肌病、胰岛素抵抗/II型糖尿病(T2DM)、非酒精性脂肪肝(NAFLD)和慢性进行性肾病
💊 肾脏表现为FSGS，肾小管纤维化，肾钙质沉着症，复发性尿路感染和尿道失调
💊 各年龄段的发病临床表现👇
💊 按年龄划分的Alström综合征诊断标准
💊 用于Alström综合征的分子遗传学检测
03
遗传性远端肾小管酸中毒
💊 患有遗传性远端肾小管酸中毒(dRTA)的个体通常出现在婴儿期，发育迟缓，但也可能在发育后期才表现
💊 初始临床表现包括呕吐、多尿、烦渴、便秘、腹泻、食欲下降和脱水发作。电解质紊乱包括高氯性、非阴离子间隙代谢性酸中毒和低钾血症
💊 肾脏并发症包括肾钙质沉着症，肾结石，髓质囊肿和肾功能受损。其他表现包括骨骼脱矿(佝偻病、骨软化症)、生长缺陷、感音神经性听力损失和遗传性溶血性贫血
💊 遗传性远端肾小管酸中毒的分子遗传学检测👇
04
4型巴特综合征
💊 4型巴特综合征多为产前/新生儿，表现为感音神经性听力损失、低出生体重、多尿、生长受损、运动发育受损、对非甾体抗炎药反应不佳、肾功能障碍以及ESRD
💊 导致此病的基因和蛋白质为BSND和barttin
💊 Barttin在肾脏和内耳中表达，与CLC-Ka和CLC-Kb的功能相关👇
05
Brachio-oto-renal (BOR) 综合征
💊 BOR是一种常染色体显性遗传疾病，其特征在于伴有鳃囊肿或瘘管、外耳畸形和/或耳前凹坑、听力损失和肾异常
💊 发生率大约为1:40000
💊 大约66%的受累个体发生肾脏异常，包括双侧发育不良、单侧肾发育不全以及由盆腔输尿管梗阻或膀胱输尿管反流引起的肾积水
💊 已经报道了三种致病基因：EYA1、SIX1和SIX5，但大约一半的BOR患者的致病基因仍然未知
06
Fabry病
💊一种X连锁遗传性鞘糖脂代谢疾病，由于溶酶体外切糖苷水解酶 A-半乳糖苷酶A缺乏或缺乏活性
💊 发生率为1:40000~1:117000
💊 溶酶体α-半乳糖苷酶A由Xq22上的GLA基因编码。可由多种错义或无义点突变、剪接突变、小缺失、插入或大缺失引起
💊 GLA 基因中有超过585个已知的致病突变，使酶失去功能，疾病的严重程度与残留的α-半乳糖苷酶活性成反比
💊 脂质积聚优先发生在血管内皮和平滑肌细胞内，导致进行性血管闭塞、缺血并最终导致器官功能障碍
💊 一种多系统疾病，最常见的表征包括烧灼痛、少汗或多汗(神经系统)、短暂性脑缺血发作、中风(脑血管)、血管角化瘤(皮肤)、蛋白尿(肾)、心肌病、心律失常(心血管)、耳蜗-前庭和胃肠道疾病
07
巴拉卡特综合症(HDR)
💊 其特征是甲状旁腺功能减退症“H”(低钙血症，手足抽搐，癫痫发作)、感音神经性耳聋“D”和肾脏疾病“R”三联征
💊 由染色体10p14 缺失或GATA3基因突变引起的
💊 40%的肾脏疾病是由肾脏和泌尿道的先天性异常引起的，包括发育不全、再生障碍、发育不良和囊性肾脏、膀胱输尿管反流和盆腔异常。还可能出现肾病综合征、血尿、蛋白尿、近端和远端肾小管酸中毒、肾钙质沉着症和CKD
08
Kallmann综合征
💊 先天性低促性腺激素性性腺功能减退症
💊 最常见缺陷是基因ANOS1和FGFR1，但大约35%到45%的病例不能用目前确定的遗传异常来解释
💊 发病率为1:48000，通常是X连锁
💊 除了生殖缺陷外，还表现为嗅觉受损，腭裂和唇裂、牙齿发育不全以及手或足裂，并伴有单侧肾发育不全,也可能存在脑损伤，包括中枢听力损伤、手的镜像运动(联动)和共济失调。还观察到色盲和眼窗缺陷
09
MELAS
💊 是一种主要影响神经系统和肌肉的线粒体遗传性疾病，表现为线粒体脑肌病、乳酸性酸中毒和中风样发作(MELAS)
💊 最常见的突变发生在MTTL1基因。在80%的患者中发现单碱基对突变m.3243A>G，在10%的患者中发现第二个常见突变m.3271T>C
💊 估计发病率为1:4000
💊 患者会有神经性听力损失。肾脏病变表现为fanconi综合征表现，FSGS和CKD
10
Pendred综合征
💊 致病基因位于染色体7q3，为SLC26A4基因突变，其表达产物为 Pendrin蛋白，，该蛋白存在于耳蜗、甲状腺和肾脏中。为常染色体隐性遗传
💊 临床表现包括出生时听力损失，甲状腺肿
💊 在肾脏中，Pendrin是分泌碳酸氢盐所必需的。缺乏Pendrin会导致酸碱紊乱，但通常不会导致CKD
11
Townes-Brocks综合征
💊 致病基因为 SALL1基因
💊 目前仅描述了大约200个病例，为常染色体显性遗传
💊 临床表现包括肛门开口受阻，耳朵形状异常，以及手部畸形。肾脏表现为发育不良、马蹄肾、囊性肾、膀胱输尿管反流、进行性CKD
12
X连锁低磷血症
💊 致病基因是位于X染色体上PHEX基因，该基因缺陷上调FGF-23的表达，呈显性遗传
💊 发病率为1.7～4.8:100000
💊 患者有成人听力损失、骨骼和牙齿异常（包括疼痛、骨关节炎）、低磷、肾结石
13
MYH9相关性疾病
💊 常染色体显性遗传，目前已知113种变异
💊 MYH9编码非肌肉肌球蛋白重链，是一种细胞骨架收缩蛋白，在所有造血细胞以及肾脏、眼睛、和耳朵中表达
💊 MYH9
✔ 对胞质分裂、信号转导、细胞形状的维持很重要
✔ 也作用于血小板和白细胞中的细胞迁移、极化和粘附
👆图外周血涂片示中性粒细胞中的正常血小板(黑色长箭头)、巨大血小板(黑色短箭头)和Döhle 样胞质包涵体(红色箭头)
💊 MYH9相关疾病的表现
✔ 轻度巨血小板减少症和白细胞内含物
✔ 感音神经性听力损失
✔ 老年性白内障
✔ 肝酶异常
✔ 肾脏病变：血尿、蛋白尿、FSGS、薄基底膜
💊 耳聋和肾功能不全患者的鉴别诊断范围很广——在“人类孟德尔遗传在线数据库”(OMIM)中搜索神经性耳聋 肾病可发现80种疾病，本期肾世图卷仅总结了部分疾病👇
Ref
1 Kidney International ReportsVol. 6 Issue 11 p2922–2925
2 NDT Plus, Volume 1, Issue 3, June 2008, Pages 171–175
3 Kidney Int. 2019 Apr; 95(4): 914–928
4 Am J Kidney Dis. 2021 Feb;77(2):272-279
5 GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2021. 2003 Feb 7 [updated 2019 Jun 13]
6 GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2021. 2019 Oct 10
7 Pediatr Int. 2020 Apr;62(4):428-437
8 StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan. 2021 Sep 16
9 https://twitter.com/KIReports/status/1458040999700320260
by 肾世风云 · 钟钟
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