如前文所述，多靶点方案是目前LN治疗的主要方案。激素 MMF 他克莫司（TAC）的多靶点方案中MMF与TAC协同作用，除了增强免疫抑制效果，还产生了新的作用靶点，协同作用减少肾脏的损伤。因此增强治疗效果，显著改善患者的生命质量。同时，由于联合用药，减少了单药，尤其是激素的使用剂量，疗效增强的同时降低不良事件的发生，真正实现患者获益的1 1>2。
针对LN的免疫发病机制，MMF能够特异性的抑制T细胞分化，减少浆细胞抗体释放以及树突状细胞成熟；减轻肾脏炎性损伤，包括减少受损内皮细胞的迁移与增殖，抗血管生成，下调炎症因子表达，抑制炎症反应等。最终，通过抑制多种免疫细胞以及炎症因子信号通路，全面抑制免疫反应以及炎症反应，减少肾脏炎性损伤，从而帮助LN疾病缓解（图1）。
图1 MMF治疗LN作用机制图
TAC通过抑制钙调磷酸酶，特异阻断上游IL-2等细胞因子的表达，进而全面抑制下游免疫反应，包括抑制辅助T细胞的关键细胞因子表达、树突状细胞成熟、嗜碱性细胞和肥大细胞分泌炎症介质、共刺激配体表达等。同时TAC能够稳定足细胞骨架，保护足细胞，防止肾小球滤过屏障被破坏，快速减少蛋白尿（图2）。另外，TAC具有激素样效应，影响众多炎症因子的转录和翻译，减少激素用量；同时抑制“药泵”P糖蛋白，减少药物外排，有助于提高药物的敏感性。最终全面实现免疫反应抑制以及肾脏的保护。
图2 TAC治疗LN作用机制
MMF和TAC的联合应用，不仅增强原有的免疫抑制作用，而且产生新的作用靶点：抑制IL-6信号通路、Toll样受体TLR7的表达；并且通过调节RhoA和Rac1的活性，强化细胞骨架调节通路。两者联合治疗产生协同作用机制，在疗效上产生1 1>2的治疗效果，显著改善肾脏预后，降低蛋白尿，提高生存率。临床实践中，两项治疗LN的RCT研究分别验证了多靶点方案诱导和维持治疗LN的优势。多靶点方案组使用多靶点诱导治疗6个月，在维持期继续采用多靶点方案维持治疗18个月；静注CTX诱导治疗组，在维持期改用硫唑嘌呤进行治疗。在多靶点的研究方案中，激素使用剂量相对较小，初始口服剂量为0.6 mg/kg/d。结果显示多靶点方案在诱导治疗和维持治疗中呈现明显优势。经诱导治疗6个月后，多靶点治疗组的缓解率显著高于CTX组，两者不良反应相当；维持治疗18个月后，多靶点组的缓解率显著高于硫唑嘌呤组，且疾病复发率和不良反应更小。另外，多靶点方案治疗的疾病缓解率以及降蛋白尿的作用显著优于静脉注射CTX。根据12项RCT研究和1项队列研究结果进行Meta分析，比较多靶点治疗方案和静脉注射CTX治疗LN患者的疗效。数据显示多靶点方案治疗效果显著优于静脉注射CTX，并且具有显著的降低蛋白尿的作用（图3）。
图3 meta分析显示，多靶点方案治疗LN的完全缓解率、总缓解率及降低蛋白尿作用显著优于静脉注射CTX
除了在LN的治疗中展现出明显优势，多靶点方案也能够提高经MMF或TAC治疗无效的难治性LN患者的疾病缓解率。一项回顾性研究收集62名LN患者，这些患者已经接受过MMF 激素或者TAC 激素治疗6个月，治疗无效后，换用（MMF TAC）的多靶点方案治疗6个月，结果治疗后尿蛋白和疾病活动度明显降低、超过50%的患者实现疾病缓解。且随着治疗时间延长至12个月时，患者的完全缓解率和部分缓解率进一步提高，提示延长治疗时间可以增加疾病的缓解率。除了治疗对一种免疫抑制剂无效的难治性LN，对于已经尝试过多种免疫抑制剂，仍然治疗无效的LN患者，同样具有显著的治疗效果。对20例经2种以上免疫抑制剂治疗后仍未缓解的患者，改用多靶点方案治疗12个月后，患者的尿蛋白/肌酐比显著降低，抗双链DNA抗体水平明显下降，C3补体水平回升，肌酐清除率保持稳定。
除了TAC联合MMF，近期出现一种新的CNI药物伏环孢素用于多靶点方案，在近期的一项Meta分析中，对PubMed、EMBASE和Cochrane对照试验注册数据库进行文献检索并筛选，最终确定4篇RCT研究并进行数据分析。利用OR值以及SUCRA对结果评估，发现基于TAC的多靶点方案疗效显著优于基于伏环孢素的多靶点方案以及单药治疗方案（此项研究中的单药治疗包括MMF联合激素以及CTX联合激素）。安全性方面，数据显示单药治疗（单独MMF）安全性显著高于两种多靶点方案。
三大权威指南也同样推荐多靶点方案用于LN的诱导治疗和维持治疗。根据三大指南的推荐意见，多靶点方案主要被推荐用于治疗肾病范围蛋白尿、III/IV伴或不伴V型狼疮性肾炎以及难治性的狼疮性肾炎的治疗。2021版KDIGO指南中建议了三种激素减量方案。在诱导治疗阶段，三种方案都采用0.25-0.5 g/天，连续3天给药进行冲击治疗。在维持治疗期间，减量过程存在比较大的区别。目前，临床上一种免疫抑制剂联合激素治疗多采用标准剂量方案，但是多靶点方案能够有效降低激素的使用剂量，根据激素联合MMF以及CNI的两项RCT研究，指南推荐多靶点方案可采用中等剂量方案或低剂量的激素治疗方案。在指南及临床研究中，多靶点方案的MMF和TAC的给药剂量略有差异，整体来看MMF在中国狼疮性肾炎患者中应用时的诱导治疗剂量一般为0.75-1 g/d，维持治疗剂量为0.5-0.75 g/d；TAC的诱导治疗的药物谷浓度推荐约为5.5 ng/ml范围内；在维持期前6个月达到C0=4-8 ng/ml，后期谷浓度维持在2-5ng/ml，具有较好的疗效以及安全性。
综上所述，MMF联合TAC的多靶点方案在机制上不仅增强原有疗效，还产生了新的机制，有效抑制免疫反应同时减少损伤保护肾脏，真正实现患者获益的1 1大于2，并且能够帮助其他治疗无效的难治性LN实现疾病缓解和快速激素减量，改善长期预后。针对中国LN患者，多靶点方案的具体用药方案建议：诱导治疗阶段，MMF建议剂量为0.75-1 g/d，注意监测TAC的血药浓度，C0为5-7 ng/ml；维持治疗阶段，MMF建议剂量为0.5-0.75 g/d，TAC的C0维持在前6个月为4-8 ng/ml，后期TAC的C0维持在2-5 ng/ml。
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