这里是癌症相关低钠，近年因为免疫治疗的大量引入而有所不同。
虽然不适当抗利尿综合征(SIAD)仍是癌症患者低钠血症的最常见原因，但免疫检查点抑制剂(ICI)导致的内分泌免疫相关不良事件(irAEs)的增加，在很大程度上影响了癌症患者电解质紊乱的鉴别诊断。此处编译报告3例不同内分泌irAEs病例，在恶性黑色素瘤ICI治疗下首先表现为新发低钠血症:1例为原发性肾上腺功能不全，1例为垂体炎，1例为自身免疫性1型糖尿病。内分泌毒性的早期诊断可以挽救生命，但可能具有挑战性，并且由于轻微或非特异性的临床表现以及缺乏现成的内分泌实验室评估(在基层医疗环境中)而基本上被延迟。
癌症相关低钠血症：关注免疫治疗
编/译 陈康
本系列三例病例显示在ICI治疗下医生应意识到的可能出现的诸多内分泌疾病，并强调新发低钠血症可能是irAEs的早期、简单和低成本生物标志物，在接受检查点阻滞的患者中可将其视为危险信号。由于ICI诱导的内分泌疾病在临床实践指南中仍未得到充分体现，在此提出一种用于诊断癌症相关低钠血症的更新流程，强调在做出SIAD诊断之前应考虑的重要诊断步骤。
低钠血症(定义为血清钠浓度< 135 mmol/L)是临床实践中遇到的最常见电解质紊乱，在肿瘤科高达47%的患者中发现【J. Clin Oncol. 2015; 33(15_suppl)】。无论电解质紊乱的病因和严重程度如何，低钠血症均与癌症患者较高的死亡风险、较长的住院时间和较低的无进展生存期相关【J. Clin Oncol. 2015; 33(15_suppl)；Sci Rep. 2019;9(1):12993】。
历史上，癌症相关的低钠血症最终可与不适当抗利尿综合征(SIAD)有关，最常见于小细胞肺癌患者【Am J Med. 1967;42(5):790-806】。从那时起，SIAD的稀释性低钠血症已在许多其他实体瘤和血液恶性肿瘤中得到描述【Horm Metab Res. 2010;42(10):691-702】，但也与中枢神经系统疾病和某些增强精氨酸加压素释放的药物有关，这都可以归因于精氨酸加压素调节的不同类型的潜在渗透调节缺陷【J Am Soc Nephrol. 2014;25(10):2376-2383】。诊断SIAD所需的标准基本上与Schwartz 和Bartter（巴特综合征的巴特）在1967年最初定义的相同【Am J Med. 1967;42(5):790-806】。在低渗(血浆渗透压< 275 mOsm/kg H2O)伴临床正常血容量(定义为无低血容量症或高血容量症体征)的情况下，当确认无肾上腺、甲状腺、垂体或肾功能不全和利尿剂使用的情况下，尿钠排泄量升高(> 20-30 mmol/L)以及尿渗透压> 100 mOsm/kg H2O反映了抗利尿不当【Am J Med. 2013;126(10 Suppl 1):S1-42；Eur J Endocrinol. 2014;170(3):G1-47】。
尽管如此，肿瘤相关低钠血症并不局限于SIAD，还可归因于癌症相关并发症、抗癌治疗本身或癌症治疗的副作用【PLoS One. 2016;11(5):e0152079】。其中包括腹泻、恶心、呕吐、疼痛、中毒性肾脏、心脏和肝脏疾病、肾上腺功能不全(由于肾上腺转移)等【Crit Rev Oncol Hematol. 2016;102:15-25】。重要的是，在过去十年中，随着靶向免疫检查点受体(ICI)的单克隆抗体的开发，在过去几年中导致了许多类型癌症治疗的范式转变，而癌症相关低钠血症的传统病因也发生了显著变化。2011年，与ipilimumab（伊匹木单抗）一起，FDA批准了第一种阻断细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)的抗体用于治疗恶性黑色素瘤。随后迅速开发了靶向程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1、pembrolizumab/帕博丽珠单抗和nivolumab/纳武单抗)或其配体(PD-L1、阿替唑单抗/ atezolizumab和durvalumab)的单克隆抗体。在转移性黑色素瘤中，基于ICI的免疫疗法通过证明转移性黑色素瘤的长期缓解和III期或IV期切除黑色素瘤患者在辅助治疗环境下无复发生存率的显著获益，从根本上改善了癌症管理【N Engl J Med. 2017;377(19):1824-1835；N Engl J Med. 2015;372(26):2521-253】。然而，令人印象深刻的抗肿瘤作用的另一面是免疫相关不良事件(iraAE)的不可预测风险，这可能涉及几乎整个生物体，严重内分泌irAE的风险很高，特别是在联合治疗下【Horm Metab Res. 2019;51(3):145-156；Nat Rev Endocrinol. 2017;13(4):195-207】。虽然垂体炎和甲状腺疾病是最常见的内分泌irAE，但自身免疫性糖尿病、肾上腺炎和促肾上腺皮质激素(ACTH)缺乏症相对罕见，但可能危及生命，值得进一步关注【JAMA Oncol. 2018;4(2):173-182】。ICI治疗罕见可引发自身免疫性多内分泌腺综合征(PAS)，尤其是在接受PD-1单药治疗的患者中【J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(12):e4208-e4218】。在此，报告了3例ICI引起的黑色素瘤患者内分泌irAEs，均首次表现为新发低钠血症。
患者女，53岁，于2020年3月因IIIA期结节性黑色素瘤手术后开始接受pembrolizumab/帕博丽珠单抗辅助免疫治疗(每6周400 mg)。开始免疫治疗前，在每日75ug左旋甲状腺素的稳定替代治疗下，甲状腺功能正常。第二个周期后，患者注意到极度疲劳、疲倦和气促。实验室检查显示存在轻度原发性甲状腺功能减退症(促甲状腺激素[TSH]:6.28 U/mL[0.27-4.2 U/mL]；游离三碘甲腺原氨酸[fT3]:2.17 pg/mL[2.2-4.0 pg/mL]；游离甲状腺素[fT4]: 1.5 ng/dL [0.93-1.7 ng/dL])和升高的抗甲状腺球蛋白抗体(抗Tg Ab) (327 IU/mL (<115 IU/mL)。增加左旋甲状腺素剂量后，她的疲劳没有改善。在第四个免疫治疗周期前，患者因极度疲劳和疲惫、头晕和直立性低血压入院急诊。急诊实验室检查显示:低渗性低钠血症(血清-[Na ]126 mmol/L，血清渗透压266 mOsm/kgH2O)，U-[Na ]排泄升高(38 mmol/L)，尿浓度异常升高(298 mOsm/kgH2O)，偏高血钾(5.35 mmol/L)，血清尿素处于参考范围上限(46.2mg/dL；参考范围(RR)，16.6-48.5 mg/dL)和急性肾功能不全(肌酐1.16 mg/dL，eGFR 52 mL/min)。由于电解质整体特征以及极度疲劳和直立性低血压的明显临床特征，怀疑为急性肾上腺危象，开始静脉注射氢化可的松和随后氟氢化可的松治疗，之后患者迅速好转。诊断通过低血清皮质醇(5.3ug/dL；参考范围RR，5-25 ug/dL)，血浆ACTH显著升高(759 pg/mL；RR，7.2-63.3)，对250 ugACTH无反应(刺激后皮质醇5.5ug/dL；RR，> 18 ug/dL)。18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(FDG-PET/CT)，未发现肾上腺转移性疾病或急性出血(图1)，连同针对肾上腺皮质抗体(包括类固醇21-羟化酶、侧链切割酶-羟化酶和17a-羟化酶抗体)和类固醇21-羟化酶抗体的免疫荧光筛查试验(IFT)的阳性滴度，分别证实了自身免疫性肾上腺炎的诊断。
病例2
病例2是一名患有IV期黑色素瘤的78岁女性，她于2020年2月开始接受纳武单抗(每2周240 mg)作为二线治疗。第五个周期后，患者出现自身免疫性甲状腺炎，随后出现原发性甲状腺功能减退(TSH:19.50 U/mL[0.27-4.2 U/mL]；fT3:1.95 pg/mL[2.2-4.0 pg/mL]；fT4:0.89 ng/dL[0.93-1.7 ng/dL]；抗Tg抗体:530 IU/mL [< 115 IU/mL])和抗甲状腺过氧化物酶(TPO；甲状腺过氧化物酶)抗体1830 IU/mL [<34 IU/mL])，并开始左甲状腺素50ug的替代治疗。尽管甲状腺功能正常，患者仍持续报告间歇性恶心、呕吐和直立性低血压。常规实验室检查显示轻度低渗性低钠血症(130 mmol/L；血清渗透压为272 mOsm/kgH2O)，在利尿剂使用情况下有较高的U-[Na ]排泄(56 mmol/L)，尿渗透压为260 mOsm/kgH2O，正常血清尿素(29mg/dL；RR，16.6-48.5 mg/dL)。随后的内分泌实验室检测显示检测不到血清皮质醇水平，相应的血浆ACTH在正常范围内(34.2 pg/mL [7.2-63.3 pg/mL])。胰岛素样生长因子1 (IGF-1)和促性腺激素在正常下限范围内(IGF-1: 39.4 ng/mL [RR，34.7-164.8 ng/mL]，黄体生成素[LH] 14.2 U/L (RR，7.7-58.5 U/L)，卵泡刺激素[FSH] 36.3 mIU/mL [RR，25.8-134.8 mIU/mL])。垂体磁共振成像(MRI)扫描证实了垂体炎伴孤立性ACTH缺乏的形态学特征，促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)刺激试验(静脉注射CRH Ferring 100µg/mL；在时间点0、15、30、45和60分钟检测ACTH和皮质醇，血浆ACTH(δ< 50%)和总血清皮质醇水平增加不足(60分钟后峰值为3.5 ug/dL)。
在氢化可的松(15-10-0 mg)替代治疗下，可以继续进行尼维单抗治疗，患者的临床症状得到明显改善，电解质和血压恢复正常。
病例3
第三个病例是一名54岁的男性，于2017年7月首次被诊断为IIIC期转移性黑色素瘤，并接受了纳武单抗辅助治疗，无任何副作用的。无进展生存1年后，患者出现骨和肝转移。在4个周期的纳武单抗单药治疗联合立体定向放射外科治疗后，常规监测MRI检查发现多发性脑转移瘤。2020年3月开始使用尼福韦单抗(1 mg/kg)和伊匹木单抗/ ipilimumab (3 mg/kg)进行二线治疗。开始联合治疗五周后，患者因恶心、呕吐、腹泻和低血压到急诊科就诊。体格检查显示意识受损、口干和直立性低血压措施。血常规分析显示低钠血症(125 mmol/L)、血清渗透压升高(334 mOsm/kgH2O)、高钾血症和高血糖症(318 mg/dL)。出现急性肾功能不全，尿液浓缩(453 mOsm/kgH2O)伴U-[Na ]输出低(< 20 mmol/L)(血清尿素52.6 mg/dL，肌酐1.23 mg/dL，eGFR 61.2 mL/min)。
尿酮阳性和代谢性酸中毒证实诊断为糖尿病酮症酸中毒(阴离子间隙16 mmol/L)，伴相应的高血糖所致高渗性低钠血症。患者入住重症监护室，接受补液、监测和静脉注射胰岛素治疗。C肽水平低(0.02 ng/mL；RR，1.1-4.4)和谷氨酸脱羧酶抗体阳性(GADA)证实糖尿病的自身免疫性病因。免疫介导性结肠炎同时伴大量腹泻和腹部不适，使初始胰岛素方案复杂化。暂时停止免疫治疗，直至糖尿病酮症酸中毒和结肠炎得到控制。随后的重新定位在中断的免疫治疗下发现了混合肿瘤应答。
所有3例病例的简要总结(包括所用药物、症状发作、诊断和治疗)见表1。
在此报告3例因内分泌irAEs引起的新发低钠血症，与恶性黑色素瘤患者在接受免疫检查点抑制剂治疗期间出现急性身体恶化有关(图2和表1)。第一例，病例报告了在pembrolizumab单药治疗下，自身免疫性肾上腺炎导致原发性肾上腺功能不全。第二例，开始使用纳武单抗的垂体炎伴继发性肾上腺功能不全患者。第三例，报告一例新发自身免疫性糖尿病病例，其在接受纳武单抗/ipilimumab联合治疗时出现糖尿病酮症酸中毒和免疫相关结肠炎。在对继发于irAEs个体进展的低钠血症进行病因特异性治疗后，所有3例患者均痊愈。
这些病例不仅说明了在靶向检查点治疗下可能发生的广泛内分泌疾病，而且从本质上讲，可能会使新发低钠血症变得敏感，作为可能潜在内分泌IRA的危险信号警告，这些IRA需要进一步的特定内分泌研究，可能需要迅速和靶向的治疗行动。自身免疫性诱发的垂体功能不全的表现因所用ICI而异。尽管据报告，使用CTLA-4抑制剂时，ICI相关垂体炎(ICIHy)的发生频率更高，但使用PD-1抑制剂时，孤立性ACTH不足的发生频率更高，与病例2的情况相同。与本病例的结果相反，ICI相关的垂体炎不一定在MRI上表现出来，但通常表现为低钠血症，这强调了仔细筛查和解释实验室结果的重要性【Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2019;33(6):101371】。最近的一项回顾性观察研究报告了ICI治疗第一年期间62%患者的低钠血症总发生率，其中6%为重度低钠血症(< 124 mmol/L) 【Nephrol Dial Transplant. 2021;36(12):2241-2247】。除SIAD (35%)和血流动力学紊乱(20%)外，7%的严重低钠血症是由免疫相关内分泌疾病引起的，而本报告中的轻度和中度低钠血症病例未作进一步分类。早期识别内分泌irAEs并将其与癌症低钠血症的其他原因进行鉴别，对于快速选择适当的治疗、预防往往危及生命的恶化以及优化癌症结局非常重要，因为低钠血症会对癌症疾病所有阶段的生存率产生负面影响【Oncologist. 2012;17(6):756-765；Sci Rep. 2019;9(1):12993】。
最后一个病例中，检测到等渗或高渗性低钠血症始终表明血浆中存在除钠以外的有效溶质，其中高血糖是易位性低钠血症的最常见例子。葡萄糖的渗透活性导致游离水重新分布到细胞内空间，导致血浆钠水平降低，但没有任何钠损失。由此导致的糖尿病酮症酸中毒是新发免疫相关糖尿病的罕见但常为首发表现，医务人员应意识到这是一种潜在的致死性内分泌irAE。
这些典型病例表明，癌症患者的诊断方法应与任何低钠血症患者相同，SIAD仍为排除性诊断。
在此，认识到在ICI治疗下低钠血症可能是内分泌irAE的一种简单且低成本的生物标志物可能是有帮助和重要的，因为早期临床体征通常是非特异性的，很容易归因于潜在的癌症疾病。Shi等提出了内分泌irAEs的筛查策略，包括每疗程检测电解质至6个月，每隔一个疗程再坚持检测6个月【J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(12):e4208-e4218】。一个可能的复杂因素是内分泌irAEs表现的时间范围高度差异(图2)，而irAEs甚至可能在停止治疗几个月后出现【J Endocr Soc. 2017;1(6):646-649】。值得注意的是，对任何这些自身免疫相关内分泌事件具有器官特异性阳性自身抗体滴度的患者或已经表现出irAE的患者似乎更容易发生早发【J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(12):e4208-e4218；Diabetes. 2018;67(8):1471-1480】。因此，除提高认识之外，还迫切需要对内分泌(和其他)irAEs的早期检测和监测的诊断标准进行多学科定义【Diabetes. 2018;67(8):1471-1480；J ImmunoTher Cancer. 2021;9(9):e002627；J Immunother Cancer. 2021;9(6):e002435】。图3提出一种新的癌症低钠血症诊断流程，类似于欧洲低钠血症诊断实践指南【Eur J Endocrinol. 2014;170(3):G1-47】，在ICI治疗下实施内分泌irAEs，用于癌症相关低钠血症的鉴别诊断。
多种因素可能触发癌症患者ICI治疗的常见并发症新发低钠血症。虽然SIAD病是癌症患者低钠血症的最常见原因，但ICI诱导的内分泌疾病在低钠血症诊断的临床实践指南和共识声明中仍很大程度上代表性不足甚至被忽视。对可能危及生命的内分泌irAEs进行早期检测和病因特异性治疗通常可使抗肿瘤治疗得以继续，从而影响患者结局。医疗保健专业人员应意识到低钠血症是可能的内分泌irAEs的警告信号，在接受检查站封锁的癌症患者中诊断SIAD之前应予以考虑。
陈康 2023-11
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