【C>P<C丨第22弹 】35岁男性，肾移植10年后出现蛋白尿

上期讨论

在前一期的CPC（第21弹）中，我们讨论了一个淀粉样病变 骨髓移植治疗的病例，并在最后提了一个问题：

遇到这样的病人：AL骨髓移植后缓解，但是肾脏既往AL沉积导致的肾脏病变仍继续进展，你会如何治疗？

关于这个问题，大家在“太医院”群里进行了热烈讨论：

@王宇辉：现在治疗主要是抑制血管生成，抑制淀粉样物质产生，针对原发病治疗，包括万珂、来那度胺、干细胞移植，对于已经沉积肾脏的淀粉样物质，国内确实没有更好的药物，但愿介绍的那几个新药有很好的疗效。

@shary tang：对病例提两个问题：1.患者其他系统受累情况是缓解了还是也有加重表现？2.从刚果红和偏振光对比看，小球沉积物似乎是在减少而结节样改变加重，是否与淀粉样纤维刺激系膜基质增多有关？

@haiyang：1.骨髓完全缓解，其他系统没有提及。2. 同意你的推测。

@haiyang提供了一个病理表现subtle的AL病理图片

@shary tang和@王俊普分别指出了光镜和电镜的病变位置

@haiyang：shary tang 寻找的是基底膜外侧，银染阴性的物质。与@王俊普 标记的电镜相对应。光镜一点钟的位置有隐约钉突样，说明GBM开始对沉积物反应。长期下去，就是下面这张图的钉突改变（睫毛样改变）。

@haiyang提供的肾脏淀粉样变的诊疗流程

C>P<C丨第22弹

ISN 教学病例 

（Dr. Ibrahim Batal）

35岁男性，因Alport综合征进展到ESRD，10年前做了亲属活体肾移植，目前出现非肾病性蛋白尿。

体格检查未显示水肿。

实验室检查：Cr 1.4 mg / dL（基础值为1.2 mg / dL），尿蛋白/Cr 2.2 g / g，血清白蛋白：3.7 g / dL，血浆中检测不到的BK病毒DNA，他克莫司浓度：3.1 ng / mL。

临床鉴别诊断：

1.患者原发病变为Alport综合征，移植需要排除抗GBM肾病。但本次发病已经是移植10年后，起病也以蛋白尿为突出表现，而不是肾功能急进性进展为主，所以可能性不大。

同时作为一个基因突变的疾病， Alport综合征不会在移植肾中复发。需要考虑的是新发肾小球疾病，例如膜性肾病、FSGS等，因为该蛋白尿水平更倾向于小球性，而不是小管性。

2.肾功能的进展结合血他克莫司浓度，需要排除排异，包括急、慢性排异。

3.虽然他克莫司浓度较低，仍需要注意是否有长期药物毒性。

1

免疫荧光

免疫荧光: C4d阳性；IgG阳性，沿毛细血管壁颗粒状沉积，少量系膜区沉积；Kappa和Lambda阳性，程度相仿。其余阴性。

2

光镜

光镜：比较明显的管周毛细血管炎（绿色箭头），见轻度小管炎（红色箭头）。小球有轻度炎症，没有明显增生样改变。GBM呈飘带状（蓝色箭头），但没有明显得空泡、钉突或分层。

Q

· 鉴别诊断？

· 是什么原因导致的免疫复合物型GN?

诊断思路

1. 弥漫的C4d阳性 中度管周毛细血管炎，临床检测DSA（供体特异性抗体）高达15000（MFI)，考虑急性抗体介导的排异（AMR) 

2. 小管炎建议存在T细胞介导的排异（TCMR)，Banff分级IA 

3. 小球疾病考虑膜性肾病，首先做了PLA2R染色，显示为阴性。然后做了电镜：少量系膜区电子致密物沉积，大量上皮下电子致密物沉积（紫色箭头），GBM无反应性改变。因此考虑为膜性肾病I期。

诊断

1. 急性抗体介导的排异（AMR) 

2. 急性T细胞介导的排异（TCMR)，Banff分级IA 

3. 膜性肾病（MN) I期

4. 小管萎缩，间质纤维化（轻度） 

5. 小动脉硬化（轻度）

随访

先后给激素，血浆置换，IVIG和Rituximab治疗，DSA一直保持稳定，蛋白尿降低，血肌酐稳定在2.2 mg/dL左右。前后3次穿刺，TCMR消失，但AMR和MN仍存在。

临床数据变化如下图：

关于移植后新发MN的思考

• 大部分研究发现，肾移植后MN（新生和复发）均和移植物存活率低相关 

• 关于发病机理，原发性MN是自发性免疫，而有报道表明移植后MN与同种免疫有关。

• 有以下几种证据支持：中性内肽酶（neutral endopeptidase）缺乏的母亲产生相应的IgG抗体，然后新生儿发生MN；接受干细胞移植的患者在出现GVHD（移植物抗宿主病）后，发生MN；普通人群L中MN年发生率为0.0012％，而肾移植患者中新生MN的比例高的多（> 1％）。

近期在AJKD上发表了一篇文章，比较了肾移植后新生MN与复发MN的差别。

研究包括来自北美和欧洲的5个医疗中心，回顾性研究从2005年至2018年肾移植后诊断包括MN的病例。最终队列包括77例患者，新生组27例，复发组50例。

· 新生MN组移植肾存活率更差

· 新生MN组移植后穿刺得时间较复发组明显延迟，供体特异性抗体阳性的比例明显增高

· 新生MN组AMR、移植肾病及C4d的阳性比例明显更高，大多不是原发性MN

· 两组的HLA基因型也有差异

另一篇南总的研究发现：与原发性MN相比，移植后新生MN表达HLA-DR

总结

• 新生MN和复发性MN似乎是两种独立的疾病

• 新生MN是PLA2R阴性的，在年轻患者中遇到，发生在移植的后期，并且与HLA-DR17或HLA-DQ2不相关

• 很多新生MN伴有明显AMR，支持这些病例可能存在体液性同种免疫反应

发散性思维：

各种抗原诱导的MN治疗原则有何不同？

参考文献

1.Association of HLA Typing and Alloimmunity With Posttransplantation Membranous Nephropathy 

2.De novo membranous nephropathy (MN) in kidney allografts. A peculiar form of alloimmune disease 

3.HLA-DR, and not PLA2R, is expressed on the podocytes in kidney allografts in de novo membranous nephropathy

By 肾世风云·Haiyang

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