基因诊断重要么？
重要，因为：
基因诊断可以及早发现和治疗可能受影响的家庭成员
基因诊断可以识别和治疗肾外表现
基因诊断可针对潜在的疾病发病机理进行靶向治疗
既往临床医生大多对儿童或有家族史的病人，考虑基因检测。但是去年新英格兰杂志的一项研究打破了我们的常规认识。
Groopman等人对3,315名CKD患者进行了全外显子组测序，其中92％是成人，65%已经进展到ESKD。
整个队列的9.3％中检测到了诊断性变异，这些变异涵盖66种不同的单基因疾病。而IV型胶原蛋白的突变占总数的三分之一（图1）。
而在这些有IV型胶原突变的患者中，62%的病例没有Alport综合征或薄基底膜病的临床诊断，但有FSGS的诊断。
01
什么是IV型胶原蛋白？
胶原蛋白是人体的主要结构蛋白，像胶水一样将我们的身体粘在一起。胶原蛋白的类型超过30种，但主要形式是I型（>90％），形成肌腱和韧带，并存在于所有器官、血管和骨骼中。肾脏的间质纤维化主要是由I型胶原细丝的沉积引起的。
IV型胶原蛋白的特殊点是，它不是形成肌腱样的链状结构，而是组成基底膜的格子状网络，从而参与肾、耳蜗和眼睛的构建。肾小球基底膜中的大部分IV型胶原蛋白是由相互缠绕的α3，α4和α5亚基形成的，每个亚基由不同的基因编码。α5亚基源自X染色体上COL4A5基因，而α3或α4亚基由常染色体上COL4A3和COL4A4编译。
需要了解的是GBM的IV型胶原是由α3/α4/α5组成，而包曼氏囊的IV型胶原由α5/α5/α6和α1/α1/α2构成，系膜区基质则完全由α1/α1/α2组成。
有趣的小tip：
· α3亚型是Goodpasture综合征中常见的抗原。
· GBM的另外一个重要组成成分是laminin。而laminin β2 (LAMB2)突变可以导致Pierson syndrome。
02
由IV型胶原蛋白突变引起的肾脏疾病
1
Alport综合症
持续的镜下血尿是Alport综合征的最早征象，通常在出生时就出现。
大多数X连锁Alport综合征（XLAS；突变的COL4A5基因位于X染色体上）的男性在二十几岁时，发展为进行性CKD，伴蛋白尿，神经性听力损失和眼部异常。一半的男性在25岁时达到ESKD，在42 岁时ESKD的患病率为90％，在60岁时达到100％。
具有杂合性COL4A5突变的女性病程较轻，通常没有ESKD或听力丧失，尽管她们也有可能发展为后期CKD甚至ESKD。
而具有常染色体COL4A3或COL4A4突变的患者就不具有性别差异，临床变异性大，取决于是纯合子还是杂合子的突变。
Alport综合征的主要治疗目标是延迟对肾脏替代疗法的需求。
通过阻断肾素-血管紧张素系统来治疗高血压和蛋白尿是当前的标准治疗方案。通常在明显的蛋白尿时（甚至更早），开始使用ACEI或ARB类药物。靶向疗法是目前进行的试验的重点。
患有Alport综合征的患者的所有一级亲属都应接受尿液筛查，并接受有关基因检测的指导。
2
薄基底膜肾病
薄基底膜肾病（TBMN），也属于遗传性血尿综合征的范围。顾名思义，TBMN是肾小球基底膜的病理描述，约为正常厚度的一半。在历史上，我们使用“薄基底膜病 ”来描述一个良性遗传性疾病，其特征是薄基底膜和持续性血尿，没有任何进行性肾功能不全或蛋白尿，有COL4A3或COL4A4杂合的单等位基因突变。
但是，我们现在知道TBMN的预后并不总是良性的，最近的系统评价显示，有29％的COL4A3/4杂合子突变患者发展为进展性CKD，15％为ESKD。同样，单COL4A5突变和镜下TBMN的女性可能会经历良性病程或继续发展为肾衰竭。鉴于杂合的COL4A3/4/5突变表型谱，TBMN是否属于Alport综合征还存在争议。
在这种情况下，临床上了解基因型如何影响表型很重要，例如，在进行遗传咨询预后和评估肾脏供体候选资格的情况。Alport综合征分类工作组最近发布了一个建议：所有COL4A3或COL4A4基因杂合突变的患者确诊为Alport综合征时应该特别小心。
3
FSGS中的IV型胶原突变
Alport综合征晚期通常发展为继发性FSGS。最近研究发现一些IV型胶原突变似乎也可以主要表现为FSGS型，有时甚至没有血尿。Groopman的研究提示，有COL4A3、COL4A4或COL4A5致病突变的患者，他们中2/3实际上有预先存在的镜下FSGS，而不是Alport综合征或TBMN。
这些突变可以解释多达38％的家族性FSGS和3％的散发性病例，这对原发性FSGS的检查和治疗具有重要意义。
这种由于IV型胶原突变导致的FSGS可能是介于一个极端的良性家族性血尿和另一极端的早期ESKD 听觉和眼部缺陷之间。
4
糖尿病肾病中的IV型胶原
IV型胶原蛋白似乎可以影响糖尿病中的肾脏病变。
在1型糖尿病和青少年成熟型糖尿病（MODY）患者中，有些α3亚基基因的突变体起到肾脏保护作用，而有些则促进糖尿病肾病（DKD）的进展：（a）GWAS确定了COL4A3氨基酸326存在突变。（b）其中，COL4A3-Asp326与T1DM患者发生DKD的风险相关。（c）COL4A3-Tyr326突变对T1DM起肾脏保护作用。
迄今为止，GWAS对2型糖尿病DKD的研究尚未与胶原基因突变关联，但不可否认，IV型胶原更新在其发病机理中很重要。IV型胶原蛋白是DKD中增宽的GBM和增生系膜的主要成分。在一些小型研究中，DKD进展与尿液IV型胶原水平相关，把它作为生物标记物，可能比白蛋白尿能更好地预测肾衰竭。
5
囊性肾脏疾病中的IV型胶原突变
常染色体显性遗传性多囊性肾脏疾病（ADPKD；由PKD1或PKD2的突变引起）是最常见的遗传性肾囊肿。在部分有双侧肾囊肿而ADPKD基因正常的患者中，发现存在IV型胶原突变。
有趣的是，Groopman 等人新的遗传学诊断的研究中，像COL4A3/4/5突变一样，PKD1/2突变（无明显的ADPKD表型）占了三分之一。显然，我们对由这些经典肾脏疾病基因突变引起的疾病谱的理解正在迅速发展。
6
由于其他IV型胶原亚基突变引起的肾脏疾病
在肾小球中发现的大多数IV型胶原由α3，α4和α5亚基组成三重螺旋。我们已经了解到编码这些亚基的基因突变是如何引起肾小球肾病的。实际上总共有六个IV型胶原亚基。从COL4A1到COL4A6。
除了由连续缺失COL4A5和COL4A6（这些基因在X染色体上彼此相邻）引起的特定形式的X-Link的Alport综合征以外，没有与α6亚基突变相关的特定肾脏疾病。
有α1和α2亚基突变导致肾脏病理改变的报道，例如以下案例。
03
总结
遗传变异对慢性肾脏病的贡献取决于疾病的病因。在大多数情况下，大量的低频“风险等位基因”会影响肾脏表型。但是，某些患者可以由于单基因突变导致明显的病变。
目前的多中心研究不仅可以使个别患者受益，从而可以确定具体的诊断，还可以洞察许多疾病的发病机理。比如本次讨论的与IV型胶原突变相关的FSGS，糖尿病肾病以及肾脏囊性病变等。
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