丁吟 翻译 张丽华 审校
南京总医院 国家肾脏疾病临床医学研究中心
原文：Goodship TH, Cook HT, Fakhouri F, et al. Atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy: conclusions from a 'Kidney Disease: Improving Global Outcomes' (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int 2017; 91: 539-551.
摘要 补体在非典型溶血尿毒综合征和C3肾病的发病机理中起主要作用。改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)召集全球专家，围绕两种疾病的肾脏病理、临床表型和评估、治疗策略、遗传因素、后天因素和治疗策略开展讨论。会议旨在提高对非典型溶血尿毒综合征和C3肾病认识。
非典型溶血尿毒综合征（aHUS）和C3肾病（C3G）是典型的补体介导的肾脏疾病。aHUS极其罕见，发病率仅为0.5/百万，临床主要表现为急性肾功能损害、血小板减低和微血管病性溶血性贫血，约半数患者存在基因缺陷，多数患者预后不良，发病2年内进展至终末期肾病（ESRD）。C3G也是一种罕见病变（发病率1/百万），特征是补体异常活化致C3沉积于肾小球。依据电镜结果，C3肾病分为致密沉积物（DDD）和C3肾小球肾炎(C3GN)。
本次KDIGO会议的目的是召集全球多学科临床专家，确定两种疾病的最优治疗方案，制定争议性问题的研究计划。
肾脏病理及相关研究建议
ahus ahus是一种血栓性微血管病变（TMA），病理特征是内皮损伤反应。如果仅有非血栓性病变，就不能称作是血栓性微血管病,建议改为微血管病变，并附加标注有无血栓。补体异常、药物毒性以及造血干细胞移植所致的微血管病变可伴C5b-9沉积，但检测的结果可信度尚待商榷。
组织病理改变不能明确病因，建议对明确恶性高血压患者和明确补体旁路旁路途径异常患者在组织学形态和免疫组化特点上进行比较研究，以更好的区分两者。
C3G C3G光镜表现多样，免疫荧光以补体C3沉积为主（强度至少比其他免疫球蛋白和补体成分高2个级别）。初次活检表现不典型者，需重复肾活检。部分C3G可伴驼峰样沉积。急性渗出性肾小球肾炎中合并肾小球基底膜双轨征时应高度怀疑C3G。鉴于有单克隆Ig沉积抗原被遮蔽的报道，因此推荐所有经标准IF考虑C3GN的患者（尤其是成人）需用链霉蛋白酶消化后的石蜡切片重染IgG和轻链。
C4d区分C3G和免疫复合物相关肾小球肾炎的价值尚需验证。免疫荧光偏主观和半定量，可信度和可重复性欠佳，尚不清楚能否用电镜下沉积物的密度来区分DDD和C3GN。免疫荧光或者激光微分离质谱可以鉴别肾小球内的补体成分，但还不确定组织中特殊片段（比如C5b-9）能否作为特殊用药指征（如抗C5单抗治疗）。建议参考IgA肾病牛津分型标准进行多中心研究综合分析病理形态学、病因学、临床进展及治疗反应间的关系。研究的病理指标应包括：光镜下急慢性组织学特征，免疫荧光下免疫球蛋白、C3和其他补体蛋白沉积情况，电镜致密物的密度、强度和分布特点。
临床表型和评估及相关研究建议
目前将存在潜在的补体旁路途径调节异常的HUS定义为原发性aHUS。此类患者往往在自身免疫异常、移植、怀孕、感染、药物、代谢异常等因素的刺激下发病。触发因素是如何激发放大潜在的补体缺陷的尚不清楚。尚无法判断aHUS临床发作的时程和疾病活动性。患者终生有急性复发的风险。年龄是急性发作的易感因素，70岁以上人群的外显性高达64%。病理和临床表现有时并不一致，如病理为血栓性微血管病变，临床可不伴血小板减少。20%的aHUS患者有肾外表现。虽aHUS和老年黄斑变性有很多共同的CFH和CFI基因罕见变异，但玻璃膜疣在aHUS患者中并不常见。
C3G大多起病隐匿、进展相对缓慢，10年肾存活率约50%，也有部分患者以快速进展性肾小球肾炎起病。部分患者合并获得性部分脂肪营养不良和视网膜玻璃膜疣。前者最常见于C3肾炎因子阳性患者。
建议开展临床研究分析补体标志物与aHUS的发生、发展及复发的关系，明确补体旁路抑制治疗的疗效，寻找停用补体抑制剂后疾病复发的危险因素。C3G方面也需要开展研究以明确补体旁路途径靶向抑制治疗的价值，评估补体标志物能否判断临床预后。
疾病先天遗传/后天获得性因素及相关研究建议
aHUS（包括移植后和妊娠相关）和C3G都需要检测血补体蛋白水平，筛查CFH，CD46，CFI，C3，CFB，THBD，CFHR1，CFHR5和DGKE基因。条件允许的情况下需进行拷贝数变异、融合基因等复杂的FH/CFHRs区域基因重组分析。aHUS还需行风险单倍型CFH-H3和MCPggaac基因分型。
所有aHUS患者还应行ADAMTS13活性及志贺毒素大肠杆菌相关检查。获得性因素方面aHUS常见的为抗H因子自身抗体，C3G则为C3肾炎因子、抗H因子抗体，年长者还需检查血清游离轻链。先天或获得性因素不明确的aHUS和C3G，要积极查找发病诱因。
aHUS患者基因型和表型的关系可以预测疾病预后、治疗反应和移植后复发风险。 而C3G的基因型和表型的关系认识有限，无法用来判断预后以及优化治疗方案，建议全面基因检测，纵向观察获得性自身抗体如C3肾炎因子和抗H因子抗体在疾病演变中的作用。
治疗方案及相关研究建议
aHUS 补体抑制剂适用于所有原发性aHUS患者，代表药物为依库珠单抗。无条件使用依库珠单抗，可以尝试血浆疗法。抗H因子抗体相关aHUS需抗细胞治疗，并根据抗体效价适时调整。血浆置换也可用于抗H因子阳性者，或危重TMA病变患者（如昏迷或者惊厥），及怀疑TTP但是残留ADAMTS13活性又超过10%的患者。血浆置换和依库珠单抗联合疗法可能在一定程度上提高疗效，但有推迟单抗起效的可能。建议尽可能缩短治疗期,不建议终生血浆置换或补体抑制治疗。
有补体抑制剂成功治疗继发性aHUS的个案报道，但缺少临床试验支持。
肾移植术需在透析最少6个月后且TMA血液学的特征和肾外表现缓解时才能实施，期间要根据复发风险权衡补体抑制剂的使用。行活体亲属供肾移植时，需要对供体和受体行遗传分析。理想的供体是不携带任何致病突变，补体旁路途径基因缺陷的供体需要排除。由于补体蛋白主要在肝脏内合成，因此肝移植能够更好的纠正补体蛋白的异常，可用于依库珠单抗疗效不佳的aHUS患者。依库珠单抗改变aHUS患者的自然病程，但用药方案和治疗周期还需要进一步研究。建议开展前瞻性研究以寻找预测复发的临床参数，明确遗传因素、肾功能恢复质量、年龄、诱发因素、补体活化及内皮细胞损伤相关标记物，进而指导临床治疗。
C3G 回顾性研究显示霉酚酸酯治疗C3G有效，但缺少前瞻性队列研究。血浆与利妥昔单抗治疗不作推荐。C3G肾移植后复发率高达50%，且报道少，因此在肾移植方面不作推荐。补体抑制剂的疗效需要大规模前瞻性临床研究来验证。
C3G治疗的研究有限，补体抑制剂的使用和临床试验亟待开展。回顾性研究显示DDD和C3GN的肾存活率有差别，但仅凭电镜表现还不能够预测临床疗效预后，需收集病人开展临床相关研究。目前还缺少临床数据支持sC5b-9水平作为末端补体抑制剂治疗的评价参数和根据C5b-9肾组织沉积情况进行病理学分层。建议C3G临床试验入组时要排除经3个月支持对症或免疫抑制治疗后病情稳定、疾病进展迅速、肾活检超过25%小球硬化的其他肾小球疾病患者。
结论
以上是KDIGO关于aHUS和C3G的整个会议纪要。我们通过征集目前关于两种疾病的专家意见制定相应指南，指出了现有的认识局限，并给出了研究建议。尽管对于两病还有很多认识上的不足，且相较于aHUS，C3G的治疗滞后些。尽管aHUS和C3G是两种不同的疾病实体，但不能忽视的是，无论在发病机制上还是临床表现上都有交叠，甚至可以同时发生。
表1│微血管病变形态学特征
活动性病变 | 慢性病变 |
肾小球 | 肾小球 |
·血栓 | ·LM：外周毛细血管袢呈现'双轨征'，伴不同程度系膜插入 |
·内皮细胞肿胀或分离 | ·EM：新生内皮下基膜 |
·红细胞碎片 | ·EM：内皮下间隙增宽 |
·EM：内皮下絮状物质沉积 | |
·系膜溶解 | |
·微血管瘤 | |
小动脉 | 小动脉 |
·血栓 | ·玻璃样物质沉积 |
·内皮细胞肿胀或分离 | |
·壁内纤维蛋白 | |
·红细胞碎片 | |
·内膜肿胀 | |
·肌细胞坏死 | |
动脉 | 动脉 |
·血栓 | ·内膜呈同心圆状纤维增厚（洋葱皮样） |
·黏液样内膜肿胀 | |
·壁内纤维蛋白 | |
·红细胞碎片 |
EM，电镜；LM，光镜。
表2│C3G形态学特征
光镜 |
活动性病变 |
·系膜扩张伴或不伴细胞增生 |
·毛细血管内皮细胞增生，包括单核细胞和/或嗜中性粒细胞 |
·毛细血管壁增厚，呈双轨征（毛细血管壁增厚、系膜细胞增生及系膜基质增厚符合膜增生样病变） |
·坏死 |
·细胞/纤维性新月体 |
慢性病变 |
·节段性或球性肾小球硬化 |
·纤维性新月体 |
免疫荧光电镜 |
·典型C3染色阳性 |
电镜 |
·DDD：系膜和基膜内均匀一致、嗜锇性电子致密物沉积 |
·C3GN：系膜伴或不伴毛细血管壁不规则电子致密物沉积，包括内皮下、基膜内和上皮下沉积 |
·DDD和C3GN可见上皮下“驼峰状”沉积 |
C3G，C3肾小球病；DDD，致密沉积物病；C3GN，C3肾小球肾炎。
表3│依库珠单抗疗效评估
CH50（总补体活性） | 定义 |
·反映血清总补体活性 | |
·根据能使50%致敏绵羊红细胞发生溶血的血清补体含量测得 | |
·先天性补体缺陷（C1~C8）或者补体抑制时会降低 | |
·正常参考范围依据具体测定结果而定 | |
推荐治疗目标 | |
·低于正常值10% | |
AH50（旁路途径溶血活性） | 定义 |
·反映补体旁路途径和终末途径的联合活性 | |
·根据能使50%致敏兔红细胞(Mg2 -EGTA缓冲体系)发生溶血的血清旁路或终末补体成分含量测得 | |
·先天性C3、I因子、B因子、P因子、H因子、D因子缺乏或补体末端抑制时会降低 | |
·正常参考范围依据具体测定结果而定 | |
推荐治疗目标 | |
·低于正常值10% | |
依库珠单抗药物谷浓度 | 定义 |
·测定范围可能受限，也可能不受限 | |
·根据ELISA方法（包被用抗原：C5，包被用抗体：病人血清，酶标抗体：抗人IgG抗体）测得 | |
·不受补体缺乏的影响 | |
推荐治疗目标 | |
·50-100ug/ml | |
替代方法 | 以下用于评价补体抑制疗效的方法有待确认或者重复性验证 |
·游离C5水平检测 | |
·体外人微血管内皮细胞试验 | |
·考虑到可能在缓解期的aHUS患者中检出，不推荐sC5b-9（也称作sMAC或TCC）作为监测指标 |
aHUS，非典型溶血尿毒综合征；C3，补体成分3；C5，补体成分5；EGTA， 乙二醇四乙酸; ELISA，酶联免疫吸附测定；FB，补体因子B；FH，补体因子H；FI，补体因子I；sC5b-9，可溶性C5b-9；sMAC，可溶性补体攻击复合物；TCC，终末补体复合物。
表4│基于风险评估预防移植后aHUS复发
复发风险 | 治疗方案 |
高危风险（复发率50-100%） | 预防性依库珠单抗治疗b,c |
·既往有早期复发史 | 注：移植术后，在有严重复发可能，并且与原肾相比移 |
·携带致病突变a | 植肾功能恢复欠佳的情况下预防性使用 |
·携带功能增益性突变 | |
中危风险 | 预防性依库珠单抗治疗或者血浆置换d |
·未检出突变 | |
·孤立性CFI突变 | |
·补体基因突变意义不明 | |
·FH自身抗体持续低水平 | |
低危风险（复发率低于10%） | 暂不预防治疗 |
·孤立性MCP突变 | |
·FH自身抗体持续阴性 |
aHUS，非典型溶血尿毒综合征；CFI，补体因子I基因；FH，补体因子H基因；MCP，膜辅助蛋白基因。a要求对所有相关基因进行筛查。b预防性治疗要符合当地医疗条文规定，目前并没有临床试验能支持单一化单抗治疗优于其他方案。c肾移植受者的肝脏合成异常补体蛋白、依库珠单抗疗效欠佳或者长期使用经济负担太重时可以考虑肝移植。
d由临床医生权衡是否进行预防性血浆置换或者补体抑制治疗。
表5│C3Ga治疗指南
所有患者 | ·优化血压控制（成人血压控制目标≦120/80mmHg）：首选血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂； |
·优化营养，保证儿童正常发育、维持成人健康体重 | |
·降脂 | |
中度疾病 | 定义：支持治疗后尿蛋白≥500mg/24h或肾活检显示中度炎症或血肌酐增加提示疾病进展 |
推荐：强的松、霉酚酸酯 | |
重度疾病 | 定义：免疫抑制和支持治疗后尿蛋白≥2000mg/24h；或免疫抑制、支持治疗后仍有严重炎症反应，毛细血管内、外增生伴或不伴新月体形成；或免疫抑制、支持治疗后血肌酐仍升高，病情进展 |
推荐：甲泼尼龙冲击治疗以及在快速进展性疾病中有一定疗效其他抗细胞免疫抑制剂；依库珠单抗能否作为快速进展性疾病的一线治疗药物，尚不明确。 |
C3G，C3肾小球病。a基于单中心、小样本的回顾性研究，病例报道和专家意见。
注释：ACA：抗内皮细胞抗体；ANA：抗核抗体；CMV：巨细胞病毒；DGKE：甘油二酯激酶ε；EBV：EB病毒；FACS：流式细胞术；LDH：乳酸脱氢酶；MAHA：微血管病性溶血性贫血；MLPA，多重连接依赖探针扩增技术；PCR：聚合酶链反应
图1│aHUS诊断流程图。诊断为TMA后,需行临床和实验室评估以确定病因。成人患者使用eculizumab前需检测ADAMTS13活性以排除TTP。所有怀疑aHUS 的患者均应进行STEC-HUS检查。儿童aHUS患者需进行血清、尿液检测钴胺素是否缺乏。怀疑原发性aHUS的患者需进行补体介导检测。妊娠相关性aHUS和移植相关性 aHUS 需全面检测补体水平。其他原因导致的继发性aHUS推荐基因检测。
图2│抗H因子自身抗体相关性aHUS的治疗。
图3│补体抑制剂停用建议。单抗治疗至少6-12月，且持续3个月以上肾功能正常或者肾脏慢性病变进展缓慢者建议停用依库珠单抗。透析病人在停用之前最少维持治疗4-6个月。携带MCP致病突变的病人（尤其是儿童）如果在治疗期间肾功能迅速恢复缓解可考虑在3个月时提前中止治疗。停用期间密切关注肾脏纤维化改变程度。移植患者，尤其是既往有移植物功能丧失史的患者，不宜停止治疗。
本文来源：NCRKD学术园地
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