💊 免疫球蛋白A肾病(IgAN)是全球最常见的原发性肾小球疾病（GN）
👆图示IgA肾病的全球分布（显示IgAN占活检证实的原发性GN的百分比）
💊 IgAN患者可出现各种临床综合征，从无症状的镜下血尿到肉眼可见的血尿，从蛋白尿到肾功能不全
💊 组织学以系膜区IgA染色阳性伴系膜增生为标志
💊 临床进展各不相同，30-40%的患者在首次临床表现后20-30年达到终末期肾病
💊 近期在AJKD发表的核心课程中，回顾了IgAN的发病机制、临床表现、病理学变化和治疗(可至文末点击左下角“阅读原文”，即可阅读全文)
💊 本文仅针对IgA肾病的几个热点进行讨论
01
发病机制
💊 目前被广泛接受的IgAN发病机制被称为“多重打击假说”👇
Hit 1：半乳糖缺乏的IgA(Gd-IgA1)产生
Hit 2：被循环中抗聚糖的自身抗体识别
Hit 3：导致肾炎的免疫复合物在系膜区沉积
Hit 4：激活系膜细胞
💊 也有人认为免疫复合物是在原位形成
💊 免疫沉积导致补体激活，激活系膜细胞增殖和过度产生细胞外基质, 细胞因子和趋化因子
💊 其中一些细胞因子直接导致下游足细胞损伤并诱导蛋白尿
💊 这些致病步骤可能受到环境和基因影响
1
半乳糖缺乏
💊 具有IgAN特征的Gd-IgA1分子由B细胞分泌
💊 在IgA1重链的铰链区，每个铰链通常有3到6个O-聚糖的糖基化位点(👇图示每个铰链有5个糖基化位点)
💊 正常IgA1 O聚糖处包括N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)和半乳糖(Gal)，含或不含唾液酸👇
💊 而IgAN患者血清中IgA1的O聚糖会缺乏半乳糖👇
💊 IgA1的O聚糖缺乏半乳糖的原因与一些关键酶的表达和活性相关👇
① 核心1 β1,3-半乳糖基转移酶1(由C1GALT1基因编码)表达和活性下降
② 稳定①的伴侣蛋白1(由COSMC基因编码)表达减少
③ α-N-乙酰半乳糖胺(由ST6GALNAC2基因编码)的表达和活性增加
👇图示细胞因子刺激后，来自三名IgAN患者的IgA1分泌细胞上C1GALT1、COSMC和 ST6GALNAC2基因表达的变化
2
免疫复合物形成
💊 IgG和/或IgA1自身抗体识别Gd-IgA1形成免疫复合物
💊 IgG的重链有独特的互补决定特征区域 3(CDR3)，IgAN患者IgG抗体的CDR3中第三位氨基酸是丝氨酸，而在健康个体中是丙氨酸。前者是IgG有效结合Gd-IgA1所必需的
💊 IgG的血清水平与疾病活动和进展相关
👆图示无透析/死亡事件的Kaplan-Meier生存曲线，根据确诊gAN诊断时血清IgG 自身抗体水平(≤或>1.33OD)分类
💊 IgA1自身抗体也与Gd-IgA1结合，但其精确作用和意义尚未完全明确
3
免疫复合物在系膜区沉积
💊 系膜细胞上存在Gd-IgA1免疫复合物的受体，其功能还不是很明确
① 转铁蛋白受体(CD71)(👇图免疫组化染色示IgAN患者肾活检的系膜细胞区域检测CD71阳性，但在正常肾组织中未检测到)
② 可溶性的Fcα受体 (sCD89)
▪ sCD89 是在血中与Gd-IgA1的免疫复合物结合
▪ 动物研究表明含有Gd-IgA1的复合物激活系膜细胞需要sCD89 和转谷氨酰胺酶2
▪ 肾移植后IgAN的复发与血清Gd-IgA1、Gd-IgA1-IgG和Gd-IgA1-sCD89复合物水平升高相关
▪ 然而，患有IgAN且临床病程稳定的患者显示高水平的sCD89，而疾病进展的患者则水平低(👇图)
4
激活系膜细胞，导致肾脏损伤
💊 含有Gd-IgA1的免疫复合物与系膜细胞结合后，诱导细胞因子、补体和血管紧张素II的局部释放，导致肾小球损伤
💊 体外实验表明，系膜细胞分泌的体液因子(主要是肿瘤坏死因子(TNF)、转化生长因子-β(TGFβ)和血管紧张素 II))改变肾小球通透性，激活足细胞，导致蛋白尿和肾小管间质损伤
💊 足细胞
▪ 系膜细胞释放的TNF进一步增强足细胞以自分泌方式合成TNF，且TNF受体1(TNFR1；也称为 TNFRSF1A)和TNFR2(也称为TNFRSF1B)在IgAN患者的足细胞上调。从而增加IL-6的合成和诱导足细胞凋亡增加
▪ IgAN患者的肾穿刺标本显示足细胞的分化蛋白(包括nephrin, ezrin and podocin)表达下降，且与蛋白尿水平，血肌酐增高和肌酐清除率的下降相关
💊 小管间质
▪ 系膜细胞源性的炎症细胞因子，包括血管紧张素II，可以激活肾小管上皮细胞
▪ 放大炎症级联反应吸引更多的炎症细胞及局部趋化因子的产生，导致细胞外的过量产生导致纤维化的基质成分
👆图示IgAN中，导致肾小球损伤、足细胞功能障碍和肾小管间质损伤的途径
5
遗传因素
💊 影响IgAN发病和自然进程的遗传因素最初是通过发现该疾病以家族形式出现而发现
💊 目前在来自欧洲，北美和东亚的队列中已发现18个易感基因
💊 疾病易感性也被证明是受相关基因变异的影响，包括抗原加工和呈递(主要组织相容性复杂位点)，粘膜防御系统(DEFA基因簇)和替代补体途径(补体H因子3(CFHR3)和CFHR1基因的缺失)
💊 部分基因也能决定血清Gd-IgA1水平
02
非侵入性诊断和预后指标
💊 肾活检是IgAN的决定性诊断方法，然而是一种侵入性手术
💊 对一些仅镜下血尿，无症状的患者常拒绝肾活检
💊 无创方法，包括血清和尿液生物标志物可能会增加诊断敏感性和特异性，同时也可作为预后因子
👇表显示与IgAN预后差相关的因素
1
血清指标
💊 Gd-IgA1和相应的自身抗体
👆图示Gd-IgA1水平在IgAN患者、常染色体显性模型下有风险的亲属、已婚亲属和无关对照中的分布
💊 其他潜在的血清生物标志物包括各种调节基因表达的miRNA
▪ miR-148b可以靶向C1GALT1，与Gd-IgA1血清水平直接相关👇
▪ miRNA let-7b与GalNAc转移酶2的表达改变，该酶的作用是催化GalNAc与IgA1铰链区的丝氨酸/苏氨酸的连接
▪ 一项涉及176名经活检证实的IgAN患者的研究发现同时使用let-7b和miR-148b血清水平作为生物标志物，可以高精度预测IgAN的诊断
2
尿液指标
💊 IgAN患者的尿中，存在一些细胞因子和生长因子的增多，然而这些因子的增多可能与肾脏病理学相关，对于诊断可能价值不高
💊 尿蛋白组学的分析可能是研究IgAN诊断和预后的方向
03
治疗
👇图示IgAN目前的治疗流程
💊 在近十年中，对IgAN发病机制的理解取得了重大进展，导致人们对开发新的治疗策略产生了极大的兴趣，相关的临床试验数量也显著增加
👆图示IgAN发病机制以及相对应的治疗策略
① 黏膜感染启动幼稚B细胞转换，通过T细胞依赖途径(细胞因子介导)和非T细胞依赖性(Toll样受体 (TLR)连接)途径，转换为分泌IgA的抗体分泌细胞(ASC)
② 这些IgA ASC进入到全身循环
③ 循环内的IgA ASC分泌半乳糖缺乏的IgA1
▪ 靶向B细胞是治疗IgAN的有潜力的策略之一
▪ B细胞成熟和存活取决于BAFF(B细胞激活因子)和APRIL(增殖诱导配体)
▪ Blisibimod是一种选择性BAFF抑制剂，已在IgAN的II期试验中进行了测试。中期结果显示：皮下注射 blisibimod会减少IgAN中的蛋白尿
▪ Atacicept是一种完全人源化的融合蛋白，可以抑制BAFF和APRIL信号途径。II期试验的初步结果表明对蛋白尿的降低呈现剂量依赖性
④ 移位的黏膜ASC分泌的IgA1被来自黏膜源性病原体的TLR识别并增强，增强了全身循环中的免疫反应
▪ 一种糖皮质激素的新型口服制剂布地奈德(NEFECON®)旨在将药物递送至回肠末端，抑制局部粘膜免疫。临床试验结果显示蛋白尿显著减少，且安全性比全身使用激素明显增高
⑤ IgA1免疫复合物在体循环中形成。半乳糖基化较差的聚合IgA1分子是免疫复合物形成的底物，并与IgG和IgA自身抗体结合，这些自身抗体对半乳糖基化较差的IgA1铰链区中暴露的新表位具有反应性
⑥ IgA1免疫复合物通过系膜捕获和低半乳糖基化 IgA1对细胞外基质成分的亲和力增强，导致沉积在系膜中，从而激活补体系统，引起肾脏损伤
▪ 免疫复合物的电荷以及大小会影响其与系膜的结合。一项体外研究表明与聚阴离子预孵育后，降低了聚合IgA1与系膜细胞的结合
▪ IgA1中唾液酸的含量也会改变系膜Gd-IgA1的结合
▪ 依库珠单抗是一种人源化重组单克隆抗体，可选择性抑制C5转化酶对C5的切割，从而阻止促炎性 C5a和C5b成分的形成和释放，减少下游形成C5b-9膜攻击复合物(MAC)。依库珠单抗治疗在IgAN的治疗中取得了不同的临床成功，特别是在少数病例报告中作为挽救剂
👇表详细总结了治疗IgAN的主要新方法
04
动物模型
💊 尽管人类和啮齿动物之间的IgA 分子和免疫反应存在差异，但动物模型仍然是研究IgAN发病机制和随后开发有效治疗方法的有力工具
1
经典的IgAN模型
💊 1979年，Rifai等人首先报道了IgAN的动物模型，使用鼠抗二硝基酚(DNP)和DNP结合的牛血清白蛋白(DNP-BSA)构建注射模型。DNP/DNP-BSA IC可以在循环中合成，随后定位于肾小球系膜区域。持续的系膜IC沉积需要反复注射以维持血清IC水平
💊 黏膜免疫失调是IgAN的发病机制之一。在健康的Balb/c小鼠中，通过反复诱导粘膜抗原免疫，产生的循环IgA-IC可导致聚合IgA的在肾小球的沉积，并伴有肾小球损伤
💊 在这些动物模型中的实验结果支持这样的观点，即通过粘膜暴露于食物和微生物抗原，产生聚合的IgA 和相关IC，最终诱导肾小球中的IgAN样损伤
2
自发型IgAN模型
💊 1985年，人们发现用于药理和毒性研究的ddY小鼠有慢性系膜增生性肾炎，并伴有肾小球的IgA沉积，但是发病率存在很大的差异性
💊 将高IgA水平的ddY小鼠(HIGA小鼠)交配建立了自交系，仍然存在发病率的变异问题
💊 对300多只ddY小鼠进行了时程肾活检(👇图)
早发组：三分之一的小鼠在20周龄时，表现出肾小球IgA和补体C3阳性，同时有系膜增生性肾炎和蛋白尿
迟发组：另有三分之一的小鼠在40 周时表现出相同的肾病
静止组：最后 1/3 的小鼠在其一生中完全没有表现出肾病
💊 在对早发组和静止组之间的发病相关基因进行基因组关联研究后，发现了一个候选基因。针对此基因，单独与早发组小鼠杂交，成功建立了100%出现自发性IgAN的小鼠模型(dDY组小鼠：gddY)
💊 在gddY小鼠中，也观察到IgA分子的异常糖基
3
转基因和人源化IgAN模型
💊 人与啮齿动物在IgA及其主要受体（CD89）存在种间差异
▪ 人类有两种IgA，但小鼠和大鼠只有一种
▪ 与人类IgA1 不同，小鼠IgA的铰链区较短，没有O-聚糖，只有N-聚糖
▪ 小鼠不表达CD89，而大鼠表达CD89同系物
💊 19世纪90年代，开发了由CD11b启动子控制的、表达人CD89的转基因小鼠。该小鼠在单核细胞/巨噬细胞上表达人的CD89，在生长晚期，出现IgA的肾小球内沉积、系膜扩张和巨噬细胞浸润，但除了血尿外没有严重的肾功能障碍
💊 将人IgA1敲入小鼠与人CD89转基因小鼠杂交，生成完全人源化的小鼠模型。该小鼠可以更早地出现IgAN样疾病
💊 缺乏 β-1,4-半乳糖基转移酶 (β4GalT-I) 的小鼠，有IgA的N-聚糖异常，血清IgA水平增高，尤其是聚合IgA增加，出现蛋白尿、血尿、系膜区IgA沉积伴系膜增生
💊尽管IgAN在50多年前即已被提出，IgAN的转归在近几年无明显变化
💊对其发病机制的了解将推动新疗法的发展，分子技术的进步将针对不同个体、不同阶段的疾病进行靶向治疗，从而改善其转归
Ref
1 Am J Kidney Dis. 2021 Jul 9;S0272-6386(21)00598-9
2 Nat Rev Dis Primers. 2016 Feb 11;2:16001. doi: 10.1038/nrdp.2016.1
3 J Biol Chem. 2014 Feb 21;289(8):5330-9
4 J Am Soc Nephrol. 2012 Sep;23(9):1579-87
5 J Exp Med. 2001 Aug 20;194(4):417-25
6 Kidney Int. 78, 1281–1287 (2010)
7 J Am Soc Nephrol. 2008 May;19(5):1008-14
8 J Clin Med. 2021 Jun 4;10(11):2493
9 Semin Immunopathol. 2021 Jul 7. doi: 10.1007/s00281-021-00878-5
by 肾世风云 · 钟钟
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