【指南共识】《CACA技术指南-神经保护》连载三：肿瘤相关神经损伤
脑医汇-神外资讯 特别邀请——《神经保护》的主编万经海 教授和中国医学科学院肿瘤医院的王晓东 教授、北京电力医院的李忠东 教授，对指南中的“肿瘤性神经损伤防治”、“放疗神经损伤防治”、“控瘤药物治疗神经损伤防治”这三大关键要点做了精彩解读（附解读视频），欢迎各位同道交流、学习~！我们将以连载形式分期呈现给大家，敬请期待~！
副主编 （按姓氏拼音排序）编委 （按姓氏拼音排序）包义君 陈圣根 陈世文 程怀东 出良钊 初君盛 执笔 （按姓氏拼音排序）陈莲珍 何 洁 惠 珂 李忠东 孟肖利 钱海鹏 讲题：神经保护指南：肿瘤性神经损伤防治
讲者：万经海
脑转移瘤（Brain metastases，BMT）是全身恶性肿瘤最常见的并发症，发病率约为8.3-11例/10万人。肿瘤脑转移是一个复杂过程，而不是播散肿瘤细胞的偶然定植。“种子与土壤”假说认为循环瘤细胞（种子）对特定器官的微环境（土壤）具有特定亲和力。脑转移瘤形成包括一系列步骤或事件，每个步骤均涉及许多尚未有效解决的问题及可能理论。最基本的包括附着血管壁、侵入内皮细胞、穿透血脑屏障、在脑微环境中存活、增殖和生长，与脑常驻细胞相互作用，募集血管及多种生长模式。 BMT与颅内原发瘤的临床表现有一定相似性，包括颅内压增高症状和局限性症状。前者表现为头痛、呕吐、视乳头水肿等；后者与肿瘤累及部位有关，如精神症状、癫痫发作、感觉障碍、运动障碍、失语症、视力下降、视野缺损等。小脑转移瘤的临床表现有较大差异，如眼球震颤、协调障碍、肌张力减低、行走困难及步态不稳等。 在无禁忌症前提下，推荐MRI作为确诊或除外脑转移瘤的首选影像学检查，包括平扫T1WI、T2WI/FLAIR序列与增强T1WI序列。对不宜行MRI检查，可行头颅增强CT扫描，其对检出较小转移瘤或脑膜转移具有局限性。PET-CT及 PET/MRI对明确手术指征、疗效评价及原发灶确定有一定价值，但不作常规推荐。 在CT和MRI上，转移瘤常呈圆形，边界清楚，无浸润，周围有广泛脑水肿，无钙化。使用对比剂后，肿瘤均有不同程度增强（均匀或环形），大小不一。脑转移瘤应与原发性脑肿瘤、脑脓肿、脑梗死和脑出血鉴别。部分脑转移瘤通过活检才能确诊。 脑转移瘤最常见的原发肿瘤是肺腺癌、乳腺癌和黑色素瘤，肾癌和结直肠癌呈上升趋势。肺鳞癌、鼻咽癌、前列腺癌、尿路上皮癌和胃癌等也有发生。 镜下转移瘤在脑实质内形成圆形或融合成界限清楚的包块，组织形态和原发部位相似，但可出现低级别向高级别转化，或肺非小细胞癌向小细胞癌转化。常有出血、坏死和瘤周血管增生等。黑色素瘤、肺癌及肾癌比其他转移瘤更常见出血灶。原发肿瘤分子病理改变可能会影响脑转移风险。 ①切除转移瘤，迅速缓解颅内高压症状，解除对周围脑组织压迫。 ②颅外原发灶病理明确，但脑部病变不典型，与脑原发肿瘤鉴别困难； ③颅外原发灶病理明确，但脑部肿瘤与原发肿瘤诊断间隔时间长、按原发肿瘤基因检测结果疗效不佳； ④鉴别肿瘤复发与放射性坏死，评估前期放疗或内科治疗效果。 ①单发BMT：肿瘤位于大脑半球脑叶内或小脑半球内可手术切除的部位，伴明显高颅压症状； ②多发性BMT（≤3个病灶）：肿瘤位于手术可切除部位，有明显脑移位和颅内压增高症状，病灶相对集中可通过一个或两个骨窗切除； ③多发性BMT（＞3个病灶）：有明显颅内压增高症状，引起颅内压增高的责任病灶位于可手术切除部位； ④BMT手术、放疗后复发，有脑移位和颅内压增高症状明显者。 ①有肿瘤病史，原发肿瘤为小细胞肺癌、绒癌、生殖细胞瘤和淋巴瘤等对放疗或内科治疗敏感者（有严重颅内压增高症状、容易脑疝者除外）； ②肿瘤位于丘脑、基底节、脑干等手术不可及部位（肿瘤活检除外）； ③年龄＞70岁，有严重基础疾病，一般情况差，KPS评分＜70分。 ②多学科讨论（MDT to HIM）评估原发肿瘤控制情况，是否控制良好或有有效治疗措施，是否有颅外转移，必要时行全身PET-CT检查。 ③完善脑CT和脑MRI平扫+增强，评估手术指征并制定手术方案。 ④多模式影像评估包括fMRI、DTI、ASL/PWI、MRS等； ⑤各种手术辅助技术的准备和应用，常用有术中荧光造影技术（常用的两种荧光剂5-ALA和荧光素钠）、神经导航技术、术中成像技术和术中脑定位技术等。 ①肿瘤活检方法：最常见的是无框架立体定向活检。其他方法包括基于框架的立体定向活检、MR引导的立体定向活检、以及开放式活检。 ②肿瘤切除方法：遵循微创无瘤原则，真正做到最大程度切除，最小伤害。肿瘤切除技术包括分块切除、整块切除（En bloc）和超全（扩大）切除。对于深部肿瘤或位于功能区部位的肿瘤，显微手术和术中神经电生理学监测、术中唤醒等技术相组合，在切除肿瘤过程中能够最大限度地减少对正常脑组织的损害。 密切监测生命体征、意识、瞳孔、四肢活动等；术后12小时内复查脑CT了解术区情况，48小时内复查增强MRI了解肿瘤切除情况；术后酌情给予脱水、抗癫痫、抗感染等治疗。有症状的瘤周水肿均应考虑给予糖皮质激素治疗，糖尿病患者使用胰岛素控制血糖。地塞米松是治疗瘤周水肿常用药物，抗水肿作用具有剂量依赖性。根据症状调整用量，无症状者无需使用，症状轻微者给予4-8mg/日；症状明显者首日10mg负荷剂量+16mg/日维持剂量，此后维持剂量为16mg/日。注意激素相关副作用如消化道出血、感染、血糖升高、类固醇肌病等。推荐术后常规分子病理检查，指导术后靶向治疗或免疫治疗。推荐手术部位（瘤床）放疗。 ①抗癫痫类药物:丙戊酸钠、左乙拉西坦等，后颅凹转移瘤常不需要。 ③化学治疗：可作为复发脑转移瘤的二线治疗。脑转移瘤对化疗相对敏感的有乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、生殖细胞肿瘤和卵巢癌。常用药物有：顺铂、依托泊苷、环磷酰胺和拓扑替康、替莫唑胺。 ④靶向治疗：是最有前景的疗法。常用药物是针对主要生长因子受体（如EGFR、Her2、CD20）的单抗。如奥希替尼、利妥昔单抗和曲妥珠单抗分别对肺腺癌、非霍奇金淋巴瘤和乳腺癌脑转移瘤有效。 放疗可缓解临床症状。全脑外照射仍是大多数脑转移瘤的主要疗法，适用于多发、不能手术切除或立体定向放疗的脑转移瘤。立体定向放射外科（Stereotactic radiosurgery，SRS）是一种以单一或少量的分割次数，将聚焦射线照射到肿瘤边界范围内（即适形剂量）的方法，具很高精确度，适于大多数无颅内压增高、病灶数目较少的转移瘤和术后瘤床照射。 软脑膜转移（leptomeningeal metastasis，LM）又称癌性脑膜炎、肿瘤性脑膜炎（实体瘤）、白血病性脑膜炎（白血病）或淋巴瘤性脑膜炎（淋巴瘤），是肿瘤的严重并发症。发生LM时，恶性肿瘤细胞可浸润软脑膜和蛛网膜，并脱落至脑脊液。瘤细胞通过以下途径进入脑脊液：（1）直接播散：瘤细胞从毗邻蛛网膜下腔、脑室表面或脉络丛的脑或脊髓实质转移瘤延伸，并直接播散入脑脊液。（2）血行扩散：瘤细胞通过血行扩散入脑脊液，通过动脉循环进入脉络丛，然后进入脑室；也可通过软脑膜静脉进入脑脊液。（3）瘤细胞可沿颅神经或周围神经生长，并进入蛛网膜下腔，即所谓的离心扩散。 脑膜转移最常见的症状为头痛、脑膜刺激征和癫痫发作。累及颅神经可致复视、上睑下垂、面部疼痛或麻木、面瘫、耳鸣、听力丧失、眩晕、构音障碍和吞咽困难等；引起梗阻性或交通性/非梗阻性脑积水时出现颅内压增高症状，包括头痛（在躺下和醒来起身时更为明显）、步态改变、认知迟缓、尿失禁、视力下降、视乳头水肿、恶心、呕吐、水平复视（颅底外展神经受压迫所致）和嗜睡。脊髓和传出神经根受瘤细胞浸润和神经根可引起运动或感觉症状，包括弛缓性无力、感觉减退、感觉异常和神经根疼痛。 腰椎穿刺脑脊液检查是确诊脑膜转移的金标准。应在头颅CT或MRI检查排除占位病变后进行。抽取脑脊液应>10毫升，且应及时送检。检查内容：测量颅内压（LM>20 cmH2O）；细胞学或脑脊液流式细胞术检测肿瘤细胞，后者敏感性更高；在淋巴瘤中，可采用脑脊液聚合酶链反应（PCR）寻找克隆性重排免疫球蛋白基因；细菌和真菌培养（包括不常见的微生物，如隐球菌）；肿瘤标志物：例如β-葡萄糖醛酸酶、CEA、AFP、β-人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）、CA15-3和VEGF等；蛋白质/葡萄糖检测：蛋白质含量升高（>45 mg/dL）、葡萄糖含量降低（<50 ~ 60 mg/dL）。 脑和脊髓的钆增强MRI是诊断脑膜转移标准成像方式。LM最常见MRI表现包括沿脑沟、小脑叶、颅神经和脊神经根的软脑膜局灶性或弥漫性强化，脊髓线性或结节状强化，腰骶神经根增厚。如MRI是禁忌症，则可使用增强脑CT和CT脊髓造影。CT脊髓造影虽具侵袭性，但评估脊髓与MRI具有相似敏感度。 LM需与各种颅内感染性疾病所致脑膜炎（细菌性、真菌性、结核性脑膜炎）、蛛网膜下腔亚急性出血、急性或亚急性梗死及静脉窦血栓等鉴别。 LM治疗目标包括改善患者神经功能、提高生活质量、防止神经功能继续恶化和延长生存期。LM治疗包括放疗、鞘内化疗及全身治疗、手术，治疗上须采用整合原则，推荐多学科整合诊疗（MDT to HIM）+参加临床研究。对临床怀疑脑膜转移者，均推荐行脑脊液细胞学检测。放疗为脑膜转移瘤重要的局部治疗手段，但需配合全身性化疗[大剂量氨甲蝶呤（HD-MTX）或大剂量阿糖胞苷（HDAC）或局部化疗（腰穿鞘内给药或脑室内给药）、分子靶向治疗、激素治疗和免疫治疗等。外科手术主要为化疗用Ommaya储液囊置入术和治疗脑积水的脑室-腹腔分流术。 除肺、肝以外，骨骼系统是第三易发肿瘤转移部位，大多数为脊柱转移，其中约90%–95%为椎体转移或脊髓硬脊膜外转移（spinal epidural metastasis，SEM）。脊柱转移癌常发生于肿瘤的终末阶段，严重影响患者的生活质量。肿瘤细胞可通过多种途径转移至脊柱，包括动静脉系统、淋巴系统或通过椎旁直接侵犯及手术造成的瘤细胞播散。瘤细胞一旦定植于骨髓，在来自循环系统的激素、生长因子、蛋白酶和肿瘤微环境成分共同作用下，加速生长、破坏骨质、压迫硬脊膜囊和神经根，导致早期血管损害、血管源性水肿和脱髓鞘病变发生。 有症状的脊髓硬膜外转移和转移性脊髓压迫常预示临床预后不良。最常见首发症状是疼痛，可表现为局部痛、机械性痛或神经根痛。其次是运动和感觉功能障碍，进展取决于肿瘤生长速度。脊髓前外侧和环状受压常致快速瘫痪，可能机制是脊髓前动脉受压导致脊髓缺血梗死。截瘫一旦发生，常不可逆。在确诊瘤细胞脊柱转移前，常出现相应平面皮肤感觉改变如刺痛和麻木，常与运动功能障碍严重程度一致。少数情况下，颈部屈曲会诱导从背部向四肢放射电击样感觉，即Lhermitte's征，提示病变累积胸椎后柱。鞍区感觉丧失在马尾神经病变中较常见。脊髓或马尾受压可致副交感神经节前神经元破坏，引起自主神经回路失调，产生神经源性膀胱或胃肠症状，此外，霍纳综合征也可是脊柱转移表现之一。 MRI是目前诊断椎体转移和脊髓硬脊膜外转移的首选方法，可清楚显示脊髓病变和是否存在髓外、神经根和椎旁受累。CT可用于评估肿瘤引起的骨质破坏及其范围。CT脊髓造影术可用于无法行MRI检查者；放射性核素骨扫描常用于骨转移筛查，但对肿瘤类型无特异性，也不能显示相邻软组织异常。 肿瘤脊髓转移治疗包括手术、放疗和药物治疗。手术固定和减压可快速减压，缓解疼痛、恢复神经功能、提高生活质量，也为原发病理不明患者提供确诊机会。最常用的减压术包括椎体切除术、椎板切除术和经椎弓根减压术。常规外照射治疗和立体定向全身放疗也成为脊柱转移癌治疗有效方式。皮质类固醇激素能迅速缓解疼痛，改善神经功能，但可能出现神经性和系统性并发症包括体重增加、高血糖、外周水肿、感染、肌病和精神障碍等，无临床症状者无须使用类固醇。 肿瘤累及脑神经并不罕见。肿瘤通过多种机制损伤颅神经，包括骨转移直接扩散、局部肿瘤直接浸润及通过软组织和/或淋巴结转移扩散。肿瘤可利用同一或附近颅神经作为桥，沿神经扩散；也可通过吻合，沿着一条颅神经分布爬行到另一条脑神经。神经生长因子、神经细胞粘附分子、p75和其他神经系统免疫调节因子等已被证明可增强或抑制神经生长。不同肿瘤类型颅神经受损伤发生率不同，血液肿瘤和发生骨转移的患者出现颅神经受侵比例较高。随着各种恶性肿瘤预后改善，肿瘤侵犯颅神经机会也有所增加。 神经丛分为颈神经C2-C4腹侧支构成的颈丛、C5-T1构成的臂丛及L1-S5构成的腰骶丛。通过运动和感觉纤维支配相应部位的感觉与运动功能。肿瘤相关神经丛病可发生于恶性肿瘤形成或作为肿瘤治疗中的一种结果出现。临床表现因位置不同而不同。通常，颈丛、臂丛或腰骶丛最易受累。根据瘤种的不同，神经丛病变发生率也有较大差异。 根据受影响周围神经和/或邻近结构不同，出现的症状不同。颅神经中最常受累的是三叉神经上颌支（V2）和面神经（VII）。最典型表现为疼痛、感觉障碍或颅神经V或VII功能局灶性缺损。此外，沿颅神经可能会出现额外周围神经扩散，包括常见颅骨转移、颅底结构转移，及下颌转移等。颅骨转移常在临床表现前通过影像学确诊，累及颅骨者常会表现非特异性症状，如头痛或可能无症状，当转移累及静脉窦系统时，可能出现颅内压增高。颅底转移常受累于邻近血管结构和神经表现不同临床症状，肿瘤影响鞍前或鞍旁区可诱发头痛。如延伸到邻近海绵窦，可能会引发海绵窦综合征（CSS）。最常见影响海绵窦的肿瘤是垂体肿瘤的直接侵袭、头颈部肿瘤的神经周围扩散或远处病变血行扩散所致。影响颅底后部的肿瘤常出现面部麻木，同时伴感觉缺陷和/或单侧咬肌和翼状肌无力。 肿瘤性神经丛病也会因受累位置不同而出现迥异的临床表现。头颈鳞癌、淋巴瘤及肺腺癌和乳腺癌常累及颈丛，表现为颈部或肩部深度疼痛，累及膈神经时可能出现呼吸困难。大多数累及臂丛神经的肿瘤起源于肺或乳房。如肿瘤侵入下丛可引起肺尖肿瘤综合征（Pancoast syndrome），表现为腋窝和上肢顽固性疼痛；如同时侵犯颈交感神经干还可以引起Horner综合征，一种以患侧眼球内陷、瞳孔缩小、上睑下垂、血管扩张及面颈部无汗为特征的交感神经麻痹症候群。腰骶丛肿瘤性病变常会有臀部会阴持续数周或数月钝痛和酸痛，后常演变为非对称性肢体无力和感觉缺失以及肌萎缩。 肿瘤性周围神经病也高度依赖于影像学诊断。最常用的包括CT、MRI和PET。MRI成像一般为首选。受神经周围肿瘤扩散影响的神经MRI常示血-神经屏障破坏和造影剂泄漏，随神经直径增加，神经周围脂肪组织（特别是在椎间孔处）趋于减少。当脑神经运动分支受累时，MRI能提示颅神经病变的肌肉内信号变化，包括神经增厚和强化、颅底孔向心性扩张、海绵窦增宽和肌肉萎缩等。PET扫描能示神经丛附近高代谢肿瘤。超声、肌电图检测等也有助提高诊断效率。对周围神经疾病，虽有明确的肿瘤史，仍须谨慎鉴别其他病因，如感染、免疫介导性疾病或非恶性肿瘤如神经鞘瘤、脑膜瘤等，病理检测是诊断肿瘤性周围神经病的金标准。特别是对神经丛疾病，放疗等引起的放射性臂丛神经病与肿瘤直接累及的神经丛病具有类似临床表现，需结合病史、治疗史及影像学等谨慎鉴别。 手术切除、全身治疗和放疗均可用于治疗肿瘤性周围神经疾病。其发现有助改善临床症状及预后。治疗方案选择应综合考虑： ②受累神经的功能、支配范围，及对其他神经的相互影响； ④患者个体情况，对不同治疗方式的耐受程度等。同时，肿瘤相关周围神经疾病的治疗应纳入对肿瘤治疗的整合考量中，周围神经疾病治疗方案不应与原发瘤治疗相冲突。 肿瘤及其治疗均可引起脑血管损伤，如脑出血和脑缺血。肿瘤相关脑血管损伤有其特有发生机制和防治方法。 富血管肿瘤表达血管内皮生长因子与肿瘤的出血倾向有关。脑转移瘤中黑色素瘤、肾癌和绒毛膜癌脑转移出血多见；多形性胶质母细胞瘤和垂体瘤易发生肿瘤卒中。肿瘤可引起颅内假性动脉瘤，发生部位和形成机制类似于真菌感染性动脉瘤，动脉瘤破裂导致脑出血。肿瘤骨髓浸润、肝转移可引起血小板减少或血清凝血因子缺乏、恶性肿瘤继发DIC均可引起凝血功能障碍和脑出血。 化疗后骨髓抑制和肝功能异常引起血小板减少或血清凝血因子缺乏，可诱发脑出血。抗血管生成剂贝伐珠单抗会引起血管内皮功能障碍和脑出血。溴隐亭治疗垂体瘤可致肿瘤卒中。放疗还可诱发脑动脉瘤、毛细血管扩张而增加脑出血风险。造血干细胞移植可能因凝血功能障碍、移植物抗宿主病等因素引起脑出血， 肿瘤相关性血栓如脑血管内凝血、肿瘤性栓子及肿瘤患者高凝状态所致下肢静脉血栓均可引起脑血栓、脑缺血。颅底肿瘤和颈动脉体瘤侵入或压迫颈内动脉或椎动脉可致脑缺血。淋巴瘤血管内淋巴增生、急性白血病白细胞增多可能会阻塞脑血管，导致脑缺血。脑部放疗可能诱发颅内动脉延迟性狭窄，继发脑缺血。 肿瘤相关脑血管损伤临床表现与常见脑卒中相似，包括颅内压增高症状如突发头痛、恶心呕吐、意识障碍和局灶性神经功能障碍如偏瘫、失语、动眼神经麻痹等。部分患者表现精神萎靡不振、嗜睡、短暂意识丧失。 当肿瘤患者出现典型脑出血或脑缺血症状时，需详细询问病史，并结合辅助检查，鉴别脑出血、脑缺血是由肿瘤引起的还是由高血压、脑动脉瘤等基础疾病引起。CT评估急性脑出血、MRI评估脑缺血、CTA、MRA、MRV评估脑血管结构、PET-CT评估是否是脑转移瘤伴发出血及原发瘤情况。 肿瘤患者出现脑卒中症状，先行影像学检查。如是脑出血，出血量大、有明显占位效应伴意识障碍者需手术治疗，并留取标本做病理检查，鉴别是否是肿瘤卒中出血；出血量小可以药物治疗。如是脑缺血则按照脑缺血进行处理。治疗前需要仔细评估是否存在造血干细胞移植、凝血功能障碍、骨髓抑制、血液疾病等肿瘤相关发病因素，以便控瘤治疗。 代谢和营养障碍在肿瘤患者很常见，常由肿瘤转移器官损伤（例如肝、肾和骨）、肿瘤药物治疗副作用、肿瘤有害衍生物质分泌、营养不良和感染所致，可引起大脑、脊髓、周围神经损伤。 肿瘤所致肺、肝、肾功能衰竭均可导致代谢性脑病。肺转移是全身性肿瘤常见并发症，伴不伴有肺炎均可引起低氧血症和高碳酸血症，甚至呼衰，导致脑缺氧。原发性或转移性肝癌最终导致肝衰，血氨等有毒物质可致肝性脑病。肿瘤急性肾衰和严重尿毒症因身体代谢产物未能排泄导致代谢性脑病。 高钙血症、低钠血症是肿瘤患者代谢性脑病常见原因。前者多与来自乳腺癌、肺癌、多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤骨转移有关，可能是身体增加钙吸收或钙从破骨中释放，肾脏排泄减少，或因肿瘤产生维生素D、细胞因子或甲状旁腺激素所致；后者与肿瘤相关抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）有关。 低血糖可引起代谢性脑病，见于肝脏、肾上腺、垂体和巨大腹部或腹膜后肿瘤患者和食物摄入量少的晚期肿瘤患者；喷他脒、β-肾上腺素能阻滞剂、磺脲类药物、阿司匹林等药物也可引起低血糖。为控制脑水肿，长期使用皮质类固醇可诱发高血糖。血糖水平过高导致高渗性昏迷，可能系严重利尿致大脑细胞脱水所致。 肿瘤患者因慢性营养不良、化疗呕吐等原因易出现维生素缺乏。维生素B1、B2缺乏可致 Wernicke脑病。败血症是代谢性脑病常见原因，可能是炎症改变血脑屏障通透性，使不能透过血脑屏障的神经毒性物质进入脑内。阿片类止痛药、抗惊厥药、精神安定药和类似药物中毒可能致谵妄。部分化疗药物可致脑病（化疗脑），如氨甲蝶呤、顺铂（IA>IV）、5-氟尿嘧啶及干扰素和白细胞介素等。 代谢中毒性脑病大多起病隐匿，进展缓慢，早期表现为注意力下降、淡漠，慢慢出现嗜睡、昏睡或躁动、失眠。部分可出现轻偏瘫、视力障碍、扑翼样震颤（单侧或双侧）和癫痫发作以及脑干症状。Wernicke脑病表现为急性精神状态改变和意识模糊、眼肌麻痹和共济失调。营养性脊髓病表现为肢体无力、反射亢进和步态异常。周围神经病表现为肢端麻木、精细运动困难、肌肉压痛和小腿痉挛等。 采用PG-SGA评分标准评估病人营养状况。行头颅和/或脊髓MRI检查，排除颅内和/或椎管的器质性病变；行腰椎穿刺脑脊液化验和细胞学检查，排除可能的感染、脑膜转移、炎症等情况；完善血生化、内分泌、维生素水平检测，明确是否存在代谢相关异常。必要时行脑电图、肌电图和体感诱发电位等相关检查。 明确诊断后有针对性改善器官功能、纠正电解质紊乱和维生素缺乏、改善内分泌失调，必要时暂停相关药物治疗。 肿瘤相关的CNS感染主要发生在两大高危亚群，即接受造血干细胞移植和原发性CNS肿瘤患者。接受造血干细胞移植患者CNS感染可能机制包括：中性粒细胞减少症、B淋巴细胞/免疫球蛋白缺乏症、T淋巴细胞耗竭。引起CNS肿瘤感染的机制包括：血脑屏障破坏、植入物、长期使用皮质类固醇及放疗；低级别肿瘤患者，长期化疗伴随低CD4+计数增加感染风险。 两种最常见临床综合征是脑膜脑炎综合征和由局灶性脑损伤引起的综合征。检查包括血清学检查、腰椎穿刺术脑脊液检查、CT、MRI等。对实体瘤，建议在腰椎穿刺前行CT或MRI筛查，以排除转移性肿瘤或其他占位病变，血小板计数低于50×109/L者应通过输注血小板进行纠正。脑脊液白细胞计数大于200×106/L提示细菌性脑膜炎，脑脊液葡萄糖降低支持细菌或真菌感染。PCR检测病毒或细菌特异性IgM可辅助判断感染。MRI检查序列包括增强、灌注、弥散加权成像（DWI）、表观扩散系数（ADC）图和MR波谱的综合使用可鉴别肿瘤、感染和放射性脑损伤。脑或脑膜活检在MRI、MRS和脑脊液检查后仍未明确病因极少数情况下仍是最终诊断方法。鉴别诊断需排除类似CNS感染表现的非感染性因素，如药物相关的不良反应，免疫检查点抑制物相关脑炎，副肿瘤性神经系统综合征等。 根据抗生素耐药试验和医院感染常见病原，及患者肾脏和肝脏功能，整合调整治疗方案。对接受过激素治疗、有肾上腺功能不全者，需补充皮质类固醇。造血干细胞移植受者脑膜脑炎经验性治疗应覆盖可能细菌和病毒病原体。肿瘤患者常见CNS感染的治疗方案见表1。 移植前中性粒细胞减少期是医院获得性和从宿主组织获得性感染的高风险期，假丝酵母菌等菌血症高发；移植后1-6月是CNS感染风险最大时期，随中性粒细胞数量增加，细菌感染风险降低，但机会性真菌、寄生虫、疱疹病毒和巨细胞病毒感染风险增高；移植后六个月至更久，持续大剂量免疫抑制患者，仍有CNS感染风险，且要警惕弓形虫感染。 手术后经血源性、耳源性或鼻窦性播散，细菌性脑膜炎风险最大；有植入物患者，凝固酶阴性葡萄球菌和金黄色葡萄球菌感染几率更高；非手术患者在化疗期间并发感染风险可能会增加，还需防治隐球菌及单纯疱疹病毒感染。 副肿瘤性神经疾病（Paraneoplastic Neurological Disorder，PND）是指一组由肿瘤引起的广泛异质性神经障碍症候群。总体不到1%患者会出现PND。发生率前三位依次是胸腺瘤（30%）、恶性浆细胞瘤（5%-15%）和小细胞肺癌（3%）。恶性肿瘤复发时也可能出现PND。 目前所知，PND可能源于自身免疫反应。肿瘤与神经系统表达有相同特异性抗原，肿瘤细胞凋亡后释放的肿瘤抗原通过抗原呈递细胞传递给T细胞，从而导致一种抗原特异性抗体或细胞介导的自身免疫反应。这种自身免疫反应分两种，一种针对神经受体或细胞表面抗原，另一种针对细胞内抗原。 PND可累及神经系统各个部位，包括中枢神经、周围神经、神经肌肉接头、肌肉及眼等，临床表现也非常复杂。 指肿瘤患者中枢神经系统受累的一组疾病，病变可累及颞叶和边缘系统（边缘叶脑炎）、脑干（脑干脑炎）、小脑（亚急性小脑变性）、脊髓（脊髓炎）、背根神经节（亚急性感觉神经元病）和自主神经系统（自主神经病）。当多部位受累时称副肿瘤性脑脊髓炎（paraneoplastic encephalomyelitis PEM），主要累及一个区域称为局灶性脑炎。 （1）副肿瘤性小脑变性（paraneoplastic cerebellar degeneration，PCD）是最常见和最具特征PND，占所有抗体相关PND 37%。常表现为急性起病的恶心、呕吐、头晕和轻度步态共济失调。随后在几周或几月内迅速发展为四肢和躯干共济失调、构音障碍、吞咽困难、强直性眼球震颤和复视。常见于肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌或霍奇金淋巴瘤。小脑综合征可发生在原发肿瘤确诊之前。 （2）副肿瘤性边缘叶脑炎（paraneoplastic limbic encephalopathy，PLE）常表现为困惑、易怒、睡眠障碍、抑郁、躁动、焦虑、幻觉、短期记忆障碍、痴呆和部分复杂癫痫，在数天到12周内亚急性进展。 （3）脑干脑炎（Brainstem encephalitis），脑干受累包括眼球震颤、复视、眩晕、通气功能障碍、构音障碍、吞咽困难、凝视障碍、亚急性听力减退、面部无力、面部麻木。 （4）脊髓炎（Myelitis），主要表现为下运动神经元体征：痉挛、感觉丧失。涉及脊髓后柱功能及颈髓节段可能出现呼衰，甚至死亡。约25%出现自主神经系统功能障碍，如体位性低血压、胃轻瘫、肠功能障碍、心律失常、多汗、瞳孔异常、光刺激、出汗异常、神经源性膀胱和阳痿。PEM与自身抗体相关，主要是抗-Hu抗体，其他包括抗-Ta、抗-Ma、抗-CV2/CRMP5、抗-Zic抗体，及不常见抗双载蛋白抗体、ANNA-3和浦肯野细胞抗体PCA-2。脑脊液异常表现是轻度淋巴细胞增多、蛋白升高、寡克隆带以及IgG增加。MR在症状区域可见FLAIR像和/或T2加权像信号异常，与抗-Ma2抗体相关边缘叶脑炎在强化像上有异常增强。多数脑脊髓炎和副肿瘤性局灶性脑炎对任何治疗反应都很差，但边缘叶脑炎可随肿瘤治疗而改善，类固醇控制病情能起次要作用。 （1）斜视性眼阵挛-肌阵挛（Opsoclonus-myoclonus），眼球不自主、无节律、无固定方向的高振幅集合性扫视运动。常间歇性发作，严重时，则为持续性发作。常伴肌阵挛、构音障碍、躯干性共济失调、眩晕等。半数以上患儿合并神经母细胞瘤。成年则20%患恶性肿瘤， （2）僵人综合征（Stiff-person syndrome，SPS）特征为中轴部位肌肉波动性强直，激动肌和拮抗肌同时收缩。首先是躯干下部和下肢，继而发展至肩部、上肢和颈部。情绪、听觉或躯体感觉刺激会引发疼痛性痉挛。睡眠及全身或局部麻醉后强直可消失。电生理检查常可观察到僵硬肌肉运动单元的持续活动，且可用地西泮缓解。 （3）副肿瘤性感觉神经元病（Paraneoplastic sensory neuronopathy），约占所有亚急性感觉神经元病20%。以感觉逐渐缺失为特征，初始症状常不对称或为多灶性，振动觉和本体感觉最明显，常有痛觉障碍，四肢、胸部、腹部和面部都可能受到影响，上肢是大多数发病部位。部分还有听力丧失和自主神经病变，并伴胃肠假性梗阻。70-80%由肺癌所致，小细胞肺癌最多见，常有抗-Hu抗体。 （4）副肿瘤性神经病变（Paraneoplastic neuropathies），常是进行性周围神经病变，常致轻到中度感觉、运动障碍。可同时表现出轴突变性和脱髓鞘特征。常见于肺癌和乳腺癌。浆细胞和淋巴细胞恶性肿瘤伴发的感觉运动神经病变通常表现出与慢性炎症性脱髓鞘神经病变相似特征。 （5）神经及肌肉血管炎（Vasculitis of the nerve and muscle），多见于老年男性，亚急性起病，对称或不对称痛性多发感觉运动神经病变，少数可表现为多个单神经病变，常见于小细胞肺癌和淋巴瘤。可见抗-Hu抗体。 （1）兰伯特-伊顿肌无力综合征（Lambert-Eaton myasthenic syndrome，LEMS）亚急性起病，通常表现为近端肢体无力，主要累及下肢。可伴肌痛和感觉异常。少数会出现短暂延髓症状，包括复视、上睑下垂或吞咽困难。可出现自主神经症状如干眼症、口干症、阳痿、直立性低血压等。LEMS有典型电生理模式，在静止状态下可见小幅度复合肌肉动作电位，低频率刺激（2-5Hz）可少量波幅递减，在高频率刺激（20Hz或更高）时波幅至少增加100%。P/Q型VGCC抗体是LEMS中最常见抗体。 （2）重症肌无力（Myasthenia gravis，MG）典型症状是虚弱和肌肉疲劳，休息后改善，运动后加重。早期有明显眼轻瘫，局限于眼外肌和眼睑肌，表现为上睑下垂和复视。MG是一种突触后神经肌肉传递障碍性疾病，通常有抗-AchR抗体，也可表达MuSK抗体。多数MG患者有胸腺上皮瘤（胸腺瘤或胸腺癌），少数合并其它肿瘤如甲状腺肿瘤、小细胞肺癌、乳腺癌和淋巴瘤。 （1）副肿瘤性皮肌炎（Paraneoplastic dermatomyositis）与非瘤性皮肌炎类似，表现为伴水肿的眼睑紫斑和指关节红斑病变，亚急性发作的近端肌无力和肌痛。常见皮肌炎相关肿瘤有乳腺、肺、卵巢、胰腺、胃、结肠肿瘤，及霍奇金淋巴瘤。 （2）副肿瘤性视觉综合征（Paraneoplastic visual syndromes），有三种特征性表现。肿瘤相关的视网膜病变（Cancer-associated retinopathy）表现为双侧视锥细胞和视杆细胞功能障碍，光敏性、视力和色觉进行性丧失，中央和环形盲点及夜盲症等，多见于小细胞肺癌。黑色素瘤相关视网膜病变（melanoma-associated retinopathy，MAR）见于转移性皮肤黑色素瘤患者，表现为急性发作闪光等幻觉、夜盲症、以及轻度周边视野缺损。副肿瘤性视神经炎（paraneoplastic optic neuritis）主要发生在PEM患者，非常罕见，常表现为亚急性无痛性双侧视力丧失，眼底镜检查可发现视神经乳头水肿。抗-CV2/CRMP5和抗-Hu抗体与副肿瘤性视神经炎相关，小细胞肺癌是最常见相关肿瘤。 PND诊断属排除诊断，因肿瘤本身或其治疗所致神经系统并发症更常见，如转移、代谢和营养缺陷、感染、脑血管疾病、凝血障碍及化疗和放疗所致神经毒性等。在除外以上原因外，有神经系统症状的肿瘤患者，应考虑为PND。诊断PND很少需脑活检。如怀疑有肿瘤，或临床、脑脊液和MRI发现异常，可考虑对MRI或FDG-PET识别的异常区域进行活检。支持PND异常表现包括单核细胞浸润、噬神经结节、神经元变性、小胶质细胞增殖和胶质增生，但无特异性。2004 international panel给出的诊断标准如下。 1. 有典型综合征；神经系统疾病诊断的5年内有肿瘤病史。 2. 有非典型综合征，在经肿瘤治疗（不含免疫治疗）后，消退或显著改善；该综合征不易自发缓解。 3. 有非典型综合征；有肿瘤神经抗体（特异或非特异）；神经系统疾病诊断5年内有肿瘤病史。 4. 有神经系统综合征（典型或非典型）；有特异性肿瘤神经抗体（抗-Hu抗体，抗-Yo抗体，抗-CV2抗体，抗-Ri抗体，抗-Ma2抗体, 抗-amphiphysin抗体）；无肿瘤病史。 1.有典型综合征；无肿瘤神经抗体；无肿瘤病史，但有患肿瘤潜在高风险。 2.有神经系统综合征（典型或非典型）；有部分特异性肿瘤神经抗体；无肿瘤病史。 3.有非典型综合征；无肿瘤神经抗体；2年内有肿瘤病史。 PND治疗目标是防止出现永久性神经功能缺失或死亡。由于PND进展迅速，抗体检测需时间才能完成，推荐开始经验性治疗。 治疗针对神经受体或细胞表面抗原的PND时，一线治疗应包括静注甲基泼尼松龙，1000 mg/d，持续3-5天。进一步治疗是血浆置换和/或静注免疫球蛋白。血浆置换每隔一天交换5到7次，而静注免疫球蛋白剂量为2g/kg分3-5天输。需要注意，血浆置换应在注射免疫球蛋白前进行，因为血浆置换过程会清除先前应用的IgG。如疗效不佳，其他治疗方案包括利妥昔单抗静脉内给药（初始剂量为1000mg，如耐受14天后再次给药1000mg，然后每6个月一次1000mg维持）和环磷酰胺（剂量为500-1000mg/m2，每月一次）。 针对细胞内抗原的PND治疗更加困难。皮质类固醇、血浆置换、静注免疫球蛋白、利妥昔单抗和环磷酰胺常疗效有限。以针对淋巴细胞系（B细胞和T细胞）的治疗作为首选，包括环磷酰胺、霉酚酸酯和硫唑嘌呤。当PND进展迅速和严重时，应考虑静注或口服环磷酰胺。其他治疗选择还有他克莫司、西罗莫司和人绒毛膜促性腺激素。 慢性癌痛综合征具特殊疼痛特点，以及与基础疾病或其治疗相关体征，与不同病因学和病理生理学有关。30%-60%的患者会感到疼痛，其中超2/3患者为肿瘤恶化，大多数直接由肿瘤引起。疼痛降低生活质量，造成身体机能与社交障碍，且产生心理问题，干扰患者的饮食、睡眠、思考、社交能力，产生疲劳感。躯体疼痛比神经疼痛或内脏疼痛更常见，骨痛和神经结构受压是最常见原因，15%-25%慢性癌痛是手术、化疗、放疗的副作用。 骨转移是引起肿瘤患者慢性疼痛最常见原因，最常见于肺癌、乳腺癌和前列腺癌，由肿瘤直接浸润骨性结构引起。脊柱骨转移最常见于胸椎，项部或枕部疼痛是寰枢椎破坏或齿状突骨折的典型表现，C7或T1椎体浸润可能导致肩胛间区疼痛，T12或L1椎体病变可致同侧髂嵴或骶髂关节疼痛，骶骨破坏引起放射至臀部、会阴或大腿后部的严重疼痛，坐着或平躺时加剧，站立或行走时缓解。肿瘤造成硬脊膜外压迫时首发症状是背部疼痛。骨盆和髋关节转移癌累及骨盆，可在行走和负重时引起偶发性疼痛。肿瘤累及髋臼或股骨头导致髋关节综合征，发生髋关节局部疼痛，并因髋关节负重和活动而加重。肥大性肺性骨关节病是一种副肿瘤综合征，包括杵状指、长骨骨膜炎及偶发的类风湿样多关节炎，多见于非小细胞肺癌。 内脏疼痛综合征系病变累及胃肠道或泌尿生殖道的空腔脏器、实质脏器、腹膜或腹膜后软组织。广泛肝内转移或与胆汁淤积相关严重肝肿大引起肝扩张综合征，表现为右侧肋下区不适、右侧颈肩部或右侧肩胛区牵涉痛。病变累及上腹部腹膜后可造成中线部腹膜后综合征，疼痛发生在上腹部、胸背部下方，为广泛性难以定位的钝痛和刺痛，卧床时加剧，坐起时缓解。肠梗阻症状主要由于肿瘤引起机械性梗阻，表现为持续性疼痛和绞痛，伴呕吐、厌食和便秘。腹膜转移癌多见于腹部或盆腔肿瘤的种植性转移，可引起腹膜炎、肠系膜栓塞、恶性粘连以及腹水，疼痛和腹胀是最常见症状。结直肠、女性生殖道、远端泌尿生殖系统肿瘤引起恶性会阴疼痛，疼痛呈持续性，久坐或站立时加剧。肾上腺转移瘤（在肺癌中常见）可导致肾上腺疼痛综合征，出现单侧腰痛，可并发出血，导致严重腹痛。小骨盆内的肿瘤压迫或浸润常引起输尿管梗阻，常见于宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌和直肠癌，疼痛可伴或不伴输尿管梗阻，梗阻时表现为典型侧腹部慢性不适钝痛，辐射到腹股沟区或生殖器。卵巢癌疼痛发生在下腰部或腹部。肺门肿瘤患者的疼痛发生在胸骨或肩胛骨，上叶或下叶肿瘤分别累及肩部和下胸部。内脏肿瘤非创伤性破裂可致突发严重腹部或腰部疼痛，在肝细胞癌和其他肝转移癌中最为常见。带蒂内脏肿瘤扭转可产生痉挛性腹痛。 肿瘤患者头痛和面部疼痛最常见原因有颅内肿瘤、软脑膜转移瘤、颅底转移瘤和颅神经痛。颞骨、颞下窝的转移瘤可导致耳痛，牵涉性耳痛可见于肿瘤累及口咽或下咽部。视力模糊和眼痛是脉络膜转移瘤两种最常见症状。慢性眼痛与骨性眼眶、眶内结构肿瘤转移有关。单侧面部疼痛可能是同侧肺肿瘤牵涉痛。面部皮肤鳞癌由于广泛侵犯周围神经而引起面部疼痛，霍奇金淋巴瘤患者可出现类似于偏头痛症状。头痛可伴发脑梗死或脑出血，原因可能是矢状窦阻塞或播散性血管内凝血。 累及周围神经系统的神经性疼痛包括疼痛性神经根病、神经丛病、单神经病变或周围神经病变。神经根性疼痛是硬膜外和软脑膜肿瘤转移的一个重要表现。疱疹后遗神经痛在肿瘤人群中发生率是普通人群两到三倍。肿瘤浸润或对局部肿瘤的治疗（包括手术切除或放疗）会损伤颈丛、臂丛或腰骶神经丛，引起疼痛。 化疗诱导的周围神经病变典型表现为手和/或脚的疼痛性感觉异常，伴轴突病变的恒定体征，包括“袜子、手套”样感觉丧失、虚弱、反射减退和自主神经功能障碍，为持续烧灼痛或刺痛，因接触而加重。骨髓移植后大剂量化疗可导致股骨头或肱骨头缺血性坏死，骨质坏死为单侧或双侧，累及股骨头最常见，常引起髋关节、大腿或膝盖疼痛，肱骨头坏死表现为肩部、上臂或肘部疼痛，运动时加重，休息时缓解。 慢性疼痛是乳腺癌手术常见后遗症，最常见于腋窝淋巴结清扫术后，表现为局限于手臂内侧、腋窝和前胸壁紧缩样和灼烧样不适感，疼痛区常有部分区域感觉丧失。根治性颈淋巴清扫术损伤副神经（CNⅪ）常引起肩部疼痛。开胸术后疼痛最常见原因是病变局部复发和感染。幻肢痛综合征由截肢导致，呈持续性或阵发性疼痛，常伴感觉异常。乳房幻觉痛，常从乳头开始，继之扩散到整个乳房，疼痛性质多变。行直肠腹会阴切除术的患者会出现直肠幻觉痛综合征。截肢后数月至数年，手术疤痕处会出现残肢痛，呈灼烧感或刺痛，因运动或压力而加重。骨盆底手术创伤可致残留骨盆底肌痛。 放射治疗引起的慢性疼痛常发生于晚期肿瘤患者。接受腹部或盆腔放射治疗的患者，会出现迟发性并发症慢性肠炎和直肠结肠炎。盆腔器官肿瘤的放疗可导致慢性放射性膀胱炎。乳腺癌患者放疗后可出现淋巴水肿，表现为手臂疼痛和紧缩感。前列腺癌患者近距离放疗可产生射线相关慢性盆腔疼痛综合征，排尿或盆腔压力升高时加重。放射性骨坏死是放疗的晚期并发症，闭塞性动脉内膜炎导致的骨坏死可产生局部疼痛。 治疗前要根据病史、体征、体格检查及CT、MRI、B超、放射性核素骨扫描等检查结果，并结合疼痛部位和可能病因进行整合评估，做出准确诊断，特别需要与肿瘤复发导致的疼痛相鉴别。治疗要采取合理且有序的阶梯治疗方案，首选低致残率和廉价的非侵入性方法。遇到疑难肿瘤疼痛患者，强烈建议多学科会诊，参与者包括肿瘤科医师、舒缓治疗科医师、麻醉科医师、神经外科医师、精神科医师等，制订合理的治疗策略。 直接治疗疼痛病因，手术、放疗或化疗可能缓解肿瘤浸润产生的疼痛；感染引起的疼痛可通过抗生素治疗或引流来缓解。放疗可有效治疗硬脊膜外肿瘤、骨转移瘤疼痛、以及脑转移瘤引起的头痛。外科手术可缓解空腔脏器阻塞、骨结构不稳定和神经组织受压。射频消融术造成肿瘤的凝固性坏死，可显著减轻癌痛，用于骶前和盆腔肿瘤复发、骨样骨瘤、疼痛性胰源肾和肾上腺肿瘤以及疼痛的骨转移瘤（包括椎体转移）。甲基丙烯酸甲酯椎体成形术和髋臼成形术可固化和稳定溶骨性病变，可缓解疼痛，恢复脊柱和髋臼稳定性。 控症治疗应从阿片类药物开始。选择阿片类药物要考虑到疼痛强度、药代动力学和剂型，以及药物副作用等。中度疼痛常用含对乙酰氨基酚或阿司匹林加可待因、二氢可待因和丁丙诺啡片等组合药物。强烈疼痛常用吗啡、氢吗啡酮、芬太尼或美沙酮治疗。鞘内给药比硬脊膜外疗效更佳，脑室内应用小剂量阿片类药物（特别是吗啡）具长期镇痛作用。阿片类药物反应性个体差异巨大，应逐步增量来缓解疼痛。减少阿片类药物剂量会减少副作用，非甾体类抗炎药物与阿片类药物具协同作用。 （1）多用途辅助镇痛药：糖皮质激素是使用最广泛的多用途辅助镇痛药，使用最多的是地塞米松。外用局麻药可用于治疗皮肤和粘膜疼痛。 （2）神经性疼痛的辅助镇痛药：抗抑郁药物（如阿米替林）常用于治疗持续性神经性疼痛，地昔帕明副作用较少。抗惊厥药物加巴喷丁具镇痛作用与良好的耐受性。 （3）用于治疗骨痛的辅助镇痛药：骨痛常需联合用药，重症患者应使用糖皮质激素。双磷酸盐、锶-89可有效缓解疼痛。 （4）用于内脏疼痛的辅助镇痛药：盐酸奥昔布宁可缓解膀胱痉挛疼痛，其他辅助治疗包括医用大麻、针灸和按摩疗法。 腹腔丛神经消融可治疗上腹部内脏肿瘤浸润引起的疼痛，包括胰腺、腹膜后的上部、肝脏、胆囊和近端小肠。下腹部神经丛上部苯酚消融术可缓解由降结肠、直肠和下泌尿生殖系统结构引起的慢性癌痛。奇神经节（walther神经节）的神经消融可缓解直肠、会阴或阴道内脏痛觉。背侧感觉根进行单节段或多节段性破坏手术切除或消融可治疗由于肿瘤侵袭躯体和神经结构引起的胸壁疼痛和顽固性上肢、下肢、骨盆或会阴疼痛。顽固性单侧面部或咽部疼痛可接受三叉神经消融（半月神经节阻滞）或舌咽神经消融；涉及舌或口底的单侧疼痛可通过蝶腭神经节阻滞治疗；肋间或椎旁神经消融是胸壁疼痛患者神经根切断术的替代方法；单侧肩痛可接受肩胛上神经消融；臂丛神经消融缓解臂痛。前外侧脊髓丘脑束被消融使对侧痛温觉丧失，常适用于躯干或下肢出现严重单侧疼痛的患者。 镇静疗法可充分缓解难治性疼痛，药物包括神经抑制剂、苯二氮卓类药物、巴比妥类药物和异丙酚等。
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