当地时间2018 年10 月19-22日，2018 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在德国慕尼黑 （Munich）举行，ESMO年会是欧洲最负盛名和最有影响力的肿瘤学会议，在世界上享有盛誉。本届ESMO年会的主题是“Securing access to optimal cancer care”。当地时间2018年10月20日，来自2018 ESMO大会现场报道结果显示，唑来膦酸联合来曲唑相比于他莫昔芬用于绝经前HR+早期乳腺癌，显著延长DFS。本研究是第一项在早期乳腺癌患者中评估这一特定联合方案的研究，在既往唑来膦酸联合阿那曲唑治疗接受卵巢功能抑制的绝经前乳腺癌患者基础上，进一步增加了这方面的研究证据。
研究进展
既往研究已经证实，在绝经后HR+乳腺癌患者中，唑来膦酸联合内分泌治疗可以降低患者的复发风险和乳腺癌特异性病死率。但唑来膦酸对绝经前女性的益处尚未明确。唑来膦酸是一个双膦酸盐，可以降低骨转换率，目前获批用于治疗骨质疏松和降低晚期癌症伴骨转移患者的骨损害和高钙血症。不同于作用于ER的他莫昔芬，来曲唑是一个芳香化酶抑制剂（AI），可以显著降低雌激素水平，尚未在绝经前女性患者中进行过相关研究。
研究方法
HOBOE-2研究(Hormonal BOne Effects-2)是一项III期研究，纳入1065例ER/PR阳性早期乳腺癌，最后1次月经时间在随机前1年内。患者接受GnRH激动剂曲普瑞林（3.75mg，每4周1次）治疗5年以抑制卵巢功能，接近2/3 (63%)的患者在随机前接受过化疗。患者随机分配接受激素治疗，他莫昔芬(20mg/天) 或来曲唑(2.5mg/天)或联合方案唑来膦酸 (4mg IV，每6个月1次)联合来曲唑(2.5mg/天)，既定治疗时间为5年。在中位随访65个月后，独立评估委员会推荐将研究数据分享给早期乳腺癌患者合作小组（EBCTCG）进行2018年回顾，
因此研究于2018年5月提前中止。
研究结果
在本次ESMO大会上报道的结果显示，唑来膦酸联合来曲唑组有32例患者达到DFS终点（乳腺癌复发或第二原发乳腺癌或非乳腺癌的其他第二原发癌或死亡），5年DFS率为93%。他莫昔芬组和来曲唑组分别有58例和44例患者达到终点事件，5年DFS率分别为85%和93%，3个治疗组有显著差异，p=0.008。相比于他莫昔芬组，唑来膦酸联合来曲唑组可以显著改善DFS，5年DFS率的绝对获益为8%。相比于他莫昔芬组，唑来膦酸联合来曲唑组可以降低接近50%的乳腺癌复发或非癌症死亡风险，HR 0.52, 95%CI：0.34-0.80, p=0.003。此外，唑来膦酸联合来曲唑组对比他莫昔芬组的亚组分析显示，几乎所有亚组的患者均从联合治疗中获益更多，除一小部分HER2过表达的亚组患者，显示出他莫昔芬获益更多(交互检验p=0.002)。来曲唑组和他莫昔芬组相比，DFS无显著统计学差异（HR 0.72, 95% CI 0.48-1.07, p=0.06）；来曲唑组和唑来膦酸联合来曲唑组相比，DFS也无显著差异(HR 0.70, 95% CI 0.44-1.12, p=0.22)。
与预期一致，唑来膦酸联合来曲唑组的不良事件（AE）发生率更高，3-4度AE发生率为9%，而他莫昔芬组和来曲唑组分别为4%和7%。唑来膦酸联合来曲唑组中，接近1/5 (17%)的患者，因为毒性或患者拒绝未完成计划的5年治疗，而 他莫昔芬组和来曲唑组均为7%。与研究药物相关的最令人担忧的不良事件是，唑来膦酸联合来曲唑组患者有4例出现下颌骨坏死。
专家点评
HOBOE-2研究的PI，意大利那不勒斯Istituto Nazionale Tumori临床研究中心主任Francesco Perrone教授介绍道，“HOBOE-2研究结果强烈支持研究假设，即AI联合双膦酸盐和曲普瑞林可能可以改善绝经前HR+早期乳腺癌的预后。我们既往的研究显示，曲普瑞林联合来曲唑相比于他莫昔芬，可以显著降低绝经前患者的雌激素水平。众所周知，降低雌激素水平意味着捣毁了激素依赖性乳腺癌的燃料袋。关于唑来膦酸，我们假设其可以改善骨微环境，这一微环境可以成为乳腺癌微转移的避难所，在改善了这一微环境后，可能使得这些孤立的癌细胞无法生存，降低后续的远处转移发生率。唑来膦酸和来曲唑有不同的作用机理，联合使用会有更好的疗效。”关于这一研究的临床意义，Perrone教授认为，如果进一步延长随访时间，仍观察到持续的获益，唑来膦酸联合来曲唑方案将有可能成为绝经前HR+乳腺癌一个性价比非常高的高效治疗方案，这两个药物都是目前常用的药物，且非常便宜。
英国谢菲尔德大学的荣誉教授Robert Coleman对这一研究进行点评：“ 这一研究结果在现有研究的基础上，进一步支持了采用更为强烈的AI联合双磷酸盐方案治疗有高复发风险的乳腺癌，如淋巴结阳性或病理高级别或大肿瘤。但两个药物相比于他莫昔芬都会在一定程度上增加毒性，因此用于中等至高风险但乳腺癌患者，风险获益比更佳。”Coleman也同时指出，目前这一研究结果的统计效能还不够，尚未达到足够的事件数，单纯评估这一研究结果还不能得到确定性的答案，但这一研究结果将会为正在进行但EBCTCG荟萃分析提供重要素材。后续，我们不太可能再进行AI联合双磷酸盐的研究，因为目前关注的焦点是联合靶向治疗。
Abstract LBA14_PR ‘The HOBOE-2 multicenter randomised phase 3 trial in premenopausal patients with hormone-receptor positive early breast cancer comparing triptorelin plus either tamoxifen or letrozole or letrozole + zoledronic acid’ will be presented by Francesco Perrone during the Poster Discussion session on Saturday 20 October, 15:00 to 16:15 (CEST) in Room 15 - Hall A1. Annals of Oncology, Volume 29 Supplement 8 October 2018
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