儿科药师谈：奈玛特韦片/利托那韦片，您了解吗？

 

作者：胡梦笛 朱琳 王广飞 李智平

单位：复旦大学附属儿科医院临床药学部

2022年3月14日，口服新冠肺炎（COVID-19）治疗药物奈玛特韦片/利托那韦片组合包装（Paxlovid）被列入我国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》，3月23日，相关部门又发布了调整部分诊疗方案中Paxlovid内容的通知。那么，传说中的新冠口服药究竟是什么？使用中又有哪些特别注意的事项？让我们一起来认识奈玛特韦片/利托那韦片吧！

奈玛特韦片/利托那韦片

是什么？

奈玛特韦片/利托那韦片由两种药物组成：奈玛特韦（每片150mg）和利托那韦（每片100mg）。那么为何它们会组成搭档呢？

奈玛特韦是新冠病毒的3CL特异性蛋白酶(也被称为Mpro)抑制剂。

利托那韦是介导奈玛特韦代谢的CYP3A的抑制剂。利托那韦可以减缓奈玛特韦的代谢，从而使奈玛特韦获得最大的治疗收益。

奈玛特韦片/利托那韦片

的适应人群是什么？

我国国家药品监督管理局（NMPA）在2022年2月11日按照药品特别审批程序，附条件批准该药进口注册，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻度至中度新型冠状病毒肺炎患者。附条件批准上市是指，需后续对所附条件相关研究数据评估后确认其用于中国患者的有效性和安全性。

国家/地区	附条件批准时间	适应症人群
中国	2022年2月11日	成人伴有进展为重症高风险因素的轻度至中度新型冠状病毒肺炎患者
美国	2021年12月22日紧急使用批准（Emergency Use Authorization, EUA）	由新冠病毒引起的轻度至中度成人和儿童（12-17岁，体重≥40kg），且具有较高风险发展成重症的新冠感染人群
英国	2021年12月31日	在不需要补充氧气且进展为严重 COVID-19 风险增加的成人治疗COVID-19
欧盟	2022年1月28日	在不需要补充氧气且进展为严重 COVID-19 风险增加的成人治疗COVID-19

儿童是否可以使用

奈玛特韦片/利托那韦片？

我国目前说明书中仅限成人患者使用。研究显示，该药可降低成人轻中度症状新冠感染者的住院和死亡风险。

而该药在美国的适用人群为：发病5天以内的轻型和普通型，且有进展为重症高风险因素成人和青少年（12-17岁，体重≥40kg）。青少年用法与成人同。

2022年3月起开始了一项儿科人群的奈玛特韦/利托那韦的II/III期研究(EPIC-peds)，为开放标签、多中心、单臂研究，预计共约 140 名儿科患者参与，队列中至少包含了体重不少于20kg的， 6~17 岁的儿科参与者。目前尚无相关结果发表。

总之，在新的证据出现之前，如需要将奈玛特韦利托那韦用于儿童，必须经过医生的全面评估和论证其必要性，并检查药物相互作用和密切监护可能的不良反应。

新冠肺炎重型/危重型

的高危因素有哪些*？

*根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版)》

✦   大于60岁老年人；

✦ 有心脑血管疾病（含高血压）、慢性肺部疾病、糖尿病、慢性肝脏疾病、肾脏疾病、肿瘤等基础疾病者；

✦ 免疫功能缺陷（如艾滋病患者、长期使用皮质类固醇或其他免疫抑 制药物导致免疫功能减退状态）；

✦ 肥胖（体质指数BMI≥30 ）；

✦ 晚期妊娠和围产期女性；

✦ 重度吸烟者

心血管疾病 （含高血压）	慢性肺部疾病 （例如哮喘）	肥胖 （体质指数≥30）
糖尿病	肝脏疾病	肾脏疾病
肿瘤	免疫功能缺陷	神经发育絮乱
晚期妊娠 和围产期女性	重度吸烟者	老年人 （＞60岁）

儿童的重型/危重型早期预警指标有哪些？*

■   呼吸频率增快；

■   精神反应差、嗜睡；

■   乳酸进行性升高；

■   CRP、PCT、铁蛋白等炎症因子明显升高；

■    影像学显示双侧或多肺叶浸润、胸腔积液或短期内病变快速进展；

■    有基础疾病（先天性心脏病、支气管肺发育不良、呼吸道畸形、异常血红蛋白、重度营养不良等）、有免疫缺陷或低下（长期使用免疫抑制剂）和新生儿。

如何服用药物？

成人用法：

• 奈玛特韦300mg和利托那韦100mg同时口服；

• 每12小时一次，连续服用5天；

• 在COVID-19确诊以及出现症状后5天内尽快服用本品；

• 如果患者在开始本品治疗后因重症或危重COVID-19需要住院，也建议完成5天的治疗。

服药时应该注意什么？

■ 应整粒吞服，不得咀嚼、破坏或压碎药丸；

■ 可随餐或空腹服用；

■ 如果正在服用含利托那韦或考比司他的药物来治疗丙型肝炎或者人免疫缺陷病毒，应继续服用原处方药物。

肾功能不全者，如何调整剂量？ 

对成人而言，

· 轻度肾功能不全 (eGFR ≥60 to <90 mL/min) 无需调整剂量。

· 中度肾功能不全 (eGFR ≥30 to <60 mL/min)奈玛特韦150mg和利托那韦100mg，每日2次，5天。

· 重度肾功能不全 (eGFR <30 mL/min)，包括血液透析下的终末期肾病：暂无推荐剂量，包括血液透析下的终末期肾病

肝功能不全者，如何调整剂量？ 

轻度（Child Pugh A 级）或中度（Child-Pugh B 级）肝损伤患者无需调整本品剂量。重度肝损伤患者不应使用本品。

特别注意：联合用药的禁忌

利托那韦是药物代谢酶CYP3A4强抑制剂，所以可能与其他通过CYP3A代谢的药物产生相互作用。

患者一定要告知医生或药师自己正在使用的药物，避免产生不必要的不良反应。

当原本服用下列药物时， 应当采取措施，例如避免使用奈玛特韦利托那韦，或暂停原服用的药物，或调整剂量，或额外进行指标的监测等。

1. 本品不得与高度依赖CYP3A进行清除且其血浆浓度升高会导致严重和/或危及生命的不良反应的药物联用。例如：

α1肾上腺素能受体拮抗剂	阿呋唑嗪
镇痛剂	哌替啶、丙氧芬
抗心绞痛药	雷诺嗪
抗心律失常药	胺碘酮、决奈达隆、氟卡尼、普罗帕酮、奎尼丁
抗痛风	秋水仙碱
抗精神病药	鲁拉西酮、匹莫齐特、氯氮平
麦角衍生物	二氢麦角胺、麦角胺、甲基麦角新碱
HMG-CoA还原酶抑制剂	洛伐他汀、辛伐他汀
PDE5抑制剂	西地那非
镇静催眠药	三唑仑、口服咪达唑仑

2. 本品不得与强效CYP3A诱导剂联用，否则会显著降低奈玛特韦片/利托那韦血浆浓度，可能导致疗效降低和潜在耐药性。例如：

抗癌药	阿帕鲁胺
抗惊厥药	卡马西平、苯巴比妥、苯妥英
抗结核药	利福平
草药制剂	圣约翰草（贯叶连翘）

除了药品说明书， 下列资源也可用于查阅药物相互作用及相应措施：

•  University of Liverpool COVID-19 Drug Interactions:

  https://www.covid19-druginteractions.org/checker

•  Paxlovid Drug-Drug Interactions | COVID-19 Treatment Guidelines

  https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapies/antiviral-therapy/ritonavir-boosted-nirmatrelvir--paxlovid-/paxlovid-drug-drug-interactions/

排版：张耀丹

参考文献

[1] 新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）. http://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2022-03/15/content_5679257.htm

[2] 关于调整抗新型冠状病毒药物PF-07321332/利托那韦片（Paxlovid）适应症等内容的通知. 
http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202203/acbffef3d9b74d8ba90e43f8ab091512.shtml

[3] Lamb YN. Nirmatrelvir Plus Ritonavir: First Approval. Drugs. 2022 Mar 19:1–7. doi: 10.1007/s40265-022-01692-5. Epub ahead of print. PMID: 35305258; PMCID: PMC8933659.

[4] Saravolatz LD, Depcinski S, Sharma M. Molnupiravir and Nirmatrelvir-Ritonavir: Oral COVID Antiviral Drugs. Clin Infect Dis. 2022 Mar 4:ciac180. doi: 10.1093/cid/ciac180. Epub ahead of print. PMID: 35245942.

[5] Ledford H, Maxmen A. African clinical trial denied access to key COVID drug Paxlovid. Nature. 2022 Apr 4. doi: 10.1038/d41586-022-00919-5. Epub ahead of print. PMID: 35379975.

[6] Regulatory approval of Paxlovid - GOV.UK  https://www.gov.uk/government/publications/regulatory-approval-of-paxlovid

[7] EPIC-Peds: Study of Oral PF-07321332 (Nirmatrelvir)/Ritonavir in Nonhospitalized COVID-19 Pediatric Patients at Risk for Severe Disease - Full Text View - ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT05261139

[8] Paxlovid | European Medicines Agency.   https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/paxlovid

[9] FDA Updates on Paxlovid for Health Care Providers | FDA  https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-updates-paxlovid-health-care-providers