在儿科应用抗IgE治疗哮喘的疗效及安全性漫谈

儿童群体的高哮喘患病率不容忽视，全球约有700万哮喘患儿^[1]。我国城市0-14岁儿童哮喘的累计患病率从1990年的0.91%上升到2010年的3.02%，在20年时间中约增加了2.3倍^[2]。仅上海地区就有20万-30万哮喘患儿，患病率高达7.57%，已接近发达国家水平^[3]。临床上以吸入型糖皮质激素(ICS)、长效β₂受体激动剂(LABA)、白三烯受体拮抗剂(LTRA)等药物单用或联用来治疗患儿哮喘，但控制现状却不尽人意。据统计，我国儿童哮喘未控制率近20%^{[1, 4]}。因此，我们迫切需要创新性哮喘治疗药物应用于临床。靶向IgE的奥马珠单抗是全球首个、中国目前唯一应用于过敏性哮喘的的创新性靶向生物制剂。这里，我将从近期发表于《JOURNAL OF ASTHMA》上的奥马珠单抗的meta分析出发^[5]，与大家一起探讨奥马珠单抗治疗中重度哮喘患儿的疗效及安全性，希望可以为更多的患儿带来哮喘治疗新希望。

主要内容

我国儿童哮喘患病率总体呈上升趋势，但哮喘控制现状不容乐观

高达90%的哮喘患儿是过敏性的，在过敏性哮喘发生、发展过程中，IgE起着关键性作用

奥马珠单抗是抗IgE靶向治疗药物，可以显著降低患儿急性发作率，减少糖皮质激素用量

患儿长期使用奥马珠单抗治疗可持续获益，且使用时间越长获益越显著

奥马珠单抗安全性良好，药物相关不良事件和严重不良事件发生率与安慰剂相当

减少哮喘急性发作

分析4篇文献报道的3项随机对照研究(RCT)中1380例哮喘患儿资料，817例奥马珠单抗组患儿中仅有22.6%在治疗期间(24~60周不等)发生急性发作，512例安慰剂组患儿中则有38.2%发生急性发作^[5]。与安慰剂相比，奥马珠单抗可以降低哮喘患儿急性发作率(OR=0.51，95% CI：0.44~0.58，P<0.001)，研究不具有异质性(I²=30.8%，P=0.23)(图 1)^[5]。

图1. 奥马珠单抗治疗中重度哮喘患儿在减少急性发作方面的疗效

治疗时间越长，急性发作降低越显著

3项RCT研究中设计的治疗时间均不相同，因此可以探讨患者长期使用奥马珠单抗是否可获得更多获益。分析显示，治疗时间<30周时，奥马珠单抗可以帮助患儿急性发作率降低33%(0.67，0.53~0.84)；当治疗时间≥30周时，奥马珠单抗可以帮助患儿急性发作率降低50%(0.50，0.43~0.58)(图 2)^[5]。数据充分证实，患儿使用奥马珠单抗治疗时间越长，获益越明显(组间异质性P=0.03)(图 2)^[5]。

图2. 奥马珠单抗治疗中重度哮喘患儿<30周与≥30周在减少急性发作方面的疗效

提高有效性评分

有2项RCT研究通过医生对患儿进行全球治疗有效性评估(GETE)评分来判断患者治疗的有效性。奥马珠单抗组患儿医生评估GETE评分为好/优的比例高于安慰剂组(OR=2.75，95% CI：2.45~3.09，P<0.001)(图 3)^[5]。

图3. 奥马珠单抗治疗中重度哮喘患儿有效性评估

减少ICS使用剂量

2项RCT研究报道了奥马珠单抗减少患儿ICS使用剂量的平均数和标准差(SD)。结果显示，在随访期结束时，奥马组单抗组患儿ICS使用剂量较安慰剂组明显减少(加权平均数差异为-108μg/d，95% CI：-151.19~-64.81μg/d，P<0.001)(I²=0%，P=1.0)(图 4)^[5]。

图4. 奥马珠单抗治疗中重度哮喘患儿在减少ICS剂量方面的疗效

对重度哮喘患儿的疗效

对各研究中重度哮喘患儿进行分析，结果显示，无论治疗时间<30周(OR=0.66，95% CI：0.44~0.99)还是≥30周(OR=0.50，95% CI：0.35~0.73)，奥马珠单抗均可显著降低重度哮喘患儿急性发作率(图 5.A.B)^[5]。同时，奥马珠单抗治疗重度哮喘患儿有效率(GETE评分：好/优)显著增加(OR=2.33，95% CI：1.87~2.91)(图 5.C)^[5]。

图5. 奥马珠单抗治疗重度哮喘患儿在减少急性发作方面的疗效(A、B)和有效性(C)

不良事件

总体来看，奥马珠单抗与安慰剂治疗安全性相当，两患者不良事件发生率无显著差异(表 1)^[5]。值得注意的是，奥马珠单抗组患儿严重不良事件发生率显著低于安慰剂组(OR=0.36，95% CI：0.22~0.57)(表 1)^[5]。结果表明，奥马珠单抗安全性良好，对患者不良事件发生率无显著影响^[5]。

表1. 纳入的RCT报道的不良事件

总结与思考

有研究显示，高达90%的哮喘患儿是过敏性的，IgE介导的I型变态反应在此类患儿的哮喘发病机制中起至关重要的作用^{[1, 6]}。奥马珠单抗是抗IgE靶向治疗药物，在全球已有近20年的成人用药经验，儿童用药经验也达10余年。

研究显示，奥马珠单抗不仅可以降低患儿急性发作率，还可以为哮喘患儿带来全面获益：奥马珠单抗治疗24周，患儿哮喘症状评分降低>60%，>60%患儿日间活动不受限，~70%患儿夜间睡眠无咳喘，>50%重度哮喘患儿停用ICS，>80%患儿停用口服糖皮质激素(OCS)……^{[1, 7-9]}。同时，奥马珠单抗对于哮喘患儿安全性良好，临床报告的药物相关不良事件和严重不良事件发生率低，严重过敏反应罕见^[1]。

然而，奥马珠单抗进入我国较晚，不少儿科医生对其不甚了解，因此获益于奥马珠单抗的患儿仍较为有限。希望通过该解读让更多儿科医生认识奥马珠单抗，可以让更多哮喘患儿获益，也希望未来能有更多奥马珠单抗治疗中国哮喘患儿的研究为将来的临床应用提供循证依据。

参考文献

1.张园园，等.中华儿科杂志.2020;58(03):255-258.

2.中华医学会变态反应分会呼吸过敏学组.中华内科杂志.2019;58(9):636-654.

3.全国儿科哮喘协作组，等.中华儿科杂志.2013;51(10):729-735.

4.Xiang L, et al.J Asthma.2016;53(7):699-706.

5.Fu Z, et al.J Asthma.2020:1-9.

6.Palomares O, et al.Int J Mol Sci.2017;18(6).

7.Odajima H, et al.Allergol Int.2015;64(4):364-370.

8.Milgrom H, et al.Pediatrics.2001;108(2):E36.

9.Brodlie M, et al.Archives of Disease in Childhood.2012;97(7):604-609.

MCC号Xo920083305有效期2021-08-24，资料过期，视同作废。

本 期 作 者

     翟莺莺 副主任医师

· 翟莺莺，女，在职博士

· 广州医科大学附属第一医院 儿科副主任医师

· 广东省医学会儿科学分会青年委员

· 广东省医学教育协会儿科学专业委员会常务委员

· 广东省胸部疾病学会肺部过敏学专业委员会常务委员

· 广东省罕见病学会免疫学组成员

· 广东省胸部疾病学会儿科呼吸介入专业委员会委员

· 广州市女医师协会儿童保健专业委员会常务委员

· 《中国全科医学杂志》审稿专家

· 擅长儿童呼吸系统疾病和过敏性疾病的诊疗，尤其擅长儿童慢性咳嗽、鼻炎、鼻窦炎和哮喘的诊治，擅长儿童过敏性鼻炎、过敏性哮喘、过敏性支气管炎的诊治及脱敏治疗、靶向治疗

· 曾主持市卫生局课题，作为主要成员参与省自然科学基金课题、国家自然科学基金青年基金课题的研究，在国内期刊发表文章10余篇

本文仅代表作者个人观点

仅供医务人员参考

编辑 王文熙 | 责编 梁文华、杨子峰