公元前331年是决定马其顿和波斯两大帝国命运的一年。马其顿年仅22岁的国王已经夺取了波斯帝国一半的土地，让国王大流士三世十分恼火。大流士决定集结全国之力，与马其顿国王亚历山大展开殊死决战
公元前331年夏，亚历山大本人亲率大军从埃及出发，这时的马其顿国王已经成为了埃及和腓尼基的国王，他成功地将非洲和中东的大片土地变成了自己的大后方，决战波斯的时机已经成熟了。
他率军向幼发拉底河进发，与正在这条河东岸架桥的帕米尼欧的部队会合了。本来大流士派了原叙利亚总督马扎亚斯率领3000骑兵(其中有2000是希腊雇佣兵)在这里守卫，但马扎亚斯在伊苏斯被亚历山大打怕了，听说亚历山大率领大军即将到来，便率军向东撤退了。亚历山大因此很顺利地渡了河。部队过河后，亚历山大下令停止前进，稍作休息。
过河后的第四天，侦察兵报告说，在不远处的平原上发现了敌人的部队，人数不超过1000人。亚历山大立刻带领几个骑兵部队迅速前进。这些波斯骑兵本就不愿意为大流士卖命，一发现亚历山大亲自率领部队攻过来时，立即投降，成了亚历山大的俘虏。亚历山大从他们的口中得知，大流士的大部队在离这里不远的高加米拉村。
大流士一直在努力聚集军队，准备和亚历山大进行一次新的决战。从战略思想来说，大流士这种想通过战场上的兵对兵将对将的大规模战斗来打败亚历山大的想法是极端错误的。伊苏斯已证明，在战场上，大流士不是亚历山大的对手。大流士的唯一取胜之道，就是采取坚壁清野政策，不与马其顿军进行阵地战，而是一边撤退一边摧毁沿途城市，由于亚历山大在敌区作战，如果得不到这些城市的战利品供养，军队的给养就会发生困难，就会陷入敌区大海中而疲于奔命。这是亚历山大最害怕的。可惜大流士和波斯将领的盲目自大和傲气使他们不愿也不屑这样做，他们宁愿对阵一决高下。
大流士为这一仗作了充分的准备。大流士召集了尽量多的兵力，到底有多少，现在已经无从知道，后来的史学家估计波斯的兵力可能是8万左右，这个数字已大大超过亚历山大所能投入战斗的兵力了。
亚历山大从俘虏口中得知了大流士军队的情况后，并没有马上出击,而是让部队在原地停下来，好好地休息了4天。多数人主张立即进攻，只有帕米尼欧则建议暂时就地扎营，对战场和敌人的部署作一次全面的周密的侦察。
亚历山大采纳了帕米尼欧的意见，让部队按战斗序列部署就地扎营。亚历山大自己则亲自率领侦察兵对未来的战场做了细致的侦察，回来后，又召集将领作了简单但却富有煽动力的战前动员，他用极富感染力和号召力的语言，激起了士兵和军官们的斗志。他在演说中强调：即将开始的战斗，是一次解决整个亚洲主权问题的战斗，因此每个人都要在战斗中显示英雄本色。
在亚历山大慷慨激昂的演说下，将领们受到很大的鼓舞，纷纷向这位年轻的国王立下军令状。与亚历山大一方的从容镇定、对胜利充满信心相反，大流士一方却显得惊慌不安、精神紧张，大流士害怕亚历山大夜间突然袭击，让战士全副武装、枕戈待旦。两军还没交锋，胜利的天平已倒向亚历山大一边了。
战役在公元前331年10月1日的清晨开始。一切准备就绪后，亚历山大跨上战马，举起右手，抬头向天，祈祷诸神给马其顿人和希腊人以庇护和力量。他的占卜师阿里斯坦德用手指点着在亚历山大头顶上飞翔的一只雄鹰，这只雄鹰立即在众人的注视下向敌阵飞去。这情景使群情激动，勇气倍增。
战斗一开始，亚历山大率领全军向右逼进，使他的右翼面对波斯军的左翼。大流士的军队采取了相应的行动，使他的左翼伸展到亚历山大右翼之外，形成包抄之势。波斯军中还出动了一队骑兵，拦截亚历山大军队的去路，但被马其顿军队冲散了。亚历山大率领军队继续向右前方逼进，越过波斯军的阵地。大流士随即令他的左翼前沿部队包抄亚历山大的右翼，阻止它继续向右延伸，进入高低不平的丘陵地带。亚历山大洞悉大流士的意图，命令希腊雇佣骑兵向他们冲击，双方形成混战局面。
大流士意识到，如果继续让亚历山大逼上来，他的战车就可能被挤出平整好的地段，而陷入坎坷之地。因此，大流士命令战车冲锋,一辆辆由四匹马拉的战车刀光闪闪地向马其顿军队冲来，威势吓人。但亚历山大早有准备,列于阵前的弓箭手和标枪兵对冲过来的战车迎头痛击，波斯战车立即陷入枪林箭雨中，战马和战车兵纷纷倒下，冲上来的马其顿轻装兵又对拉车的马匹一阵大砍大杀，许多战车兵也被拖下车。那些冲破阻截的战车,在接近方阵时，发现方阵兵并不阻拦它们，而是按照命令分开行列，让它们钻进去，再一个个消灭。
波斯战车冲锋时，比修斯的骑兵正在攻击亚历山大的右翼，和马其顿的希腊雇佣骑兵混战在一起。大流士为加强攻势，下令两翼骑兵全部出动,分别攻击左面的亚历山大和右面的帕米尼欧。但奉命攻击亚历山大的近卫骑兵部队，却为躲避马其顿的标枪兵和弓箭手的攻击，而向左奔跑，结果，大部分波斯骑兵都跑到左边去了，波斯军的正面立即成为一个兵力薄弱的缺口。
亚历山大立即抓住这稍纵即逝的机会，率领近卫骑兵快速插人敌阵缺口，他们高呼着战斗口号，冲向大流士身边。大流土的近卫急忙抵挡，短兵相接，战斗异常惨烈。大流士的近卫部队被成片成片地刺倒，大流士一见马其顿方阵逼近，便又重施故技,放弃指挥责任，丢下他的士兵，拨转马头就逃。但是，亚历山大这时却顾不上去追击他了，因为帕米尼欧负责的左翼出了问题，他必须赶去支援。
亚历山大接到帕米尼欧的求援信那一刻，正是亚历山大出发追击大流士之时。他立即回师，转向左翼波斯骑兵的背后，配合帕米尼欧，形成对波斯骑兵的前后夹攻之势。这时，由比修斯率领的波斯左翼骑兵也向这边包抄过来。双方骑兵迎面相遇，展开了一场骑兵大战，由于距离太近，已无法投掷长矛，也无法整理队形，只能面对面地冲杀，近身搏斗。在这种拼杀中，只有杀了敌人才能活命，因此战斗异常激烈，亚历山大的60名近卫骑兵战死沙场，他的好几位伙伴包括赫斐斯申都负了伤。
但是，大流士的率先逃跑，动摇了军心，苦战的波斯右翼和比修斯率领的骑兵也无心恋战,波斯军队全线溃退，争相逃命。亚历山大立即改变方向追击大流士，一直追到天黑，然后让骑兵休息了半夜，又接着猛追到距战场有35英里之遥的阿贝拉镇，还是没追上。这是因为亚历山大为解帕米尼欧之危，耽误的时间太长了。和在伊苏斯一样，大流士本人逃脱了，他的战车和弓箭却留下了，成了亚历山大的战利品。
高加米拉战役就这样以亚历山大的胜利而告终。这场战役的结果也为摇摇欲坠的波斯帝国敲响了丧钟。或许波斯帝国在这场战役里已经竭尽所能，但是历史的车轮是无从改变的，随着战役的结束，波斯帝国已经是奄奄一息，但亚历山大如果要彻底击败大流士三世，则还需要继续他的征途才行。
参考资料：《希腊史》、《波斯帝国》、《亚历山大帝国》
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