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编者按
第 26 届国际血栓与止血学会（The International Society on Thrombosis and Hemostasis ，ISTH）年会暨第 63 届科学与标准专家委员会（Scientific and Standardization Committee，SSC）年会于 2017 年 7 月 8 日～13 日在德国柏林举行，来自全球近 90 个国家超过 9000 位血栓与止血领域的学者参会。大会针对静脉血栓、动脉血栓、出血性疾病及相关领域的基础医学、转化医学和临床医学的最新研究结果，聚焦诊断和治疗进展进行了广泛的交流，旨在优化出血性疾病或血栓栓塞性疾病的的临床管理。
本期丁香园特别邀请中日医院呼吸中心，呼吸与危重症医学翟振国教授撰文，结合大会内容，重点介绍静脉血栓栓塞症（VTE）延长抗凝治疗的意义与管理。
静脉血栓栓塞症抗凝结束后仍然具有很高的复发风险
VTE 是继心肌梗死、脑卒中之后，导致心肺血管疾病死亡的第 3 大原因，目前指南推荐 VTE 的抗凝治疗为至少 3 个月，如果临床需要可以延长抗凝时限。然而已有研究表明，在抗凝停止后，VTE 复发风险持续存在，由此导致高致残率、高致死率给患者带来了额外的风险和经济负担。
来自加拿大渥太华大学的 Khan 教授针对急性无明显诱因 VTE 停止抗凝后的 VTE 复发率进行了系统回顾及荟萃（Meta）分析 1 ，纳入了 18 项研究，共 5889 位已完成至少 3 月的抗凝治疗患者，分析了停药后的 1 年、2 年、5 年、10 年的 VTE 复发率。结果表明，第 1、2、5、10 年 VTE 复发累积风险为 9.65%、16.22%、27.41%、38.41%。
2016 年美国胸科医师学院（ACCP）更新的第 10 版 VTE 抗栓治疗指南（ACCP-10）2 指出需综合评估患者 VTE 复发和出血风险决定疗程，推荐以下患者选择延长抗凝（无既定停药时间，甚至终生抗凝）：
1. 首发的无明显危险因素（诱因）的下肢近端 DVT 或 PE，轻到中度出血风险（推荐等级 2B）；
2. 复发的无明显危险因素 VTE，轻度出血风险（推荐等级 1B）或中度（推荐等级 2B）；
3. 合并活动性肿瘤的下肢 DVT 或 PE（肿瘤相关血栓），无高出血风险（推荐等级 1B）或有高出血风险（推荐等级 2B）。
EINSTEIN CHOICE：利伐沙班延长抗凝时间，可以有效降低 VTE 复发，安全性与阿司匹林相当
2017 年发表于 NEJM 的 EINSTEIN CHOICE 研究是一项随机、双盲、III 期临床试验 3，旨在比较利伐沙班 10 mg/d、利伐沙班 20 mg/d 以及阿司匹林 100 mg/d 进行 VTE 延长抗凝治疗的安全性及有效性。研究共纳入 3396 例均已接受抗凝治疗 6-12 个月成年 VTE 患者。利伐沙班 10 mg/d 或 20 mg/d 较阿司匹林组均显著减少 VTE 复发，三组出血事件相当。
EINSTEIN CHOICE 研究的进一步获益/风险分析表明 4: 若 10000 名 VTE 随访 1 年，相比阿司匹林 100 mg，20 mg/d 利伐沙班和 10 mg/d 利伐沙班分别减少 312 例（95%CI：145-479）和 341 例（95%CI：175-507）VTE 复发（NNT 分别为 33 和 30）；大出血事件增加分别为 29 例（95%CI：-43-99）和 0 例（95%CI：-60-59）（NNH 分别为 356 和>1000）。因此，10 mg 及 20 mg 利伐沙班用于延长抗凝有效降低 VTE 复发，安全性与阿司匹林相当。
EINSTEIN CHOICE 亚组：危险因素明确 VTE 延长抗凝，利伐沙班可降低 VTE 复发风险
根据诱因是否持续以及诱发 VTE 风险大小，可将诱因明确的 VTE 分为四类：主要的持续存在危险因素、次要的持续存在的危险因素、主要的一过性危险因素、次要的一过性危险因素。如下图所示：
从 EINSTEIN CHOICE 不同 VTE 诱因分层的 VTE 复发率可知：
1. 无明显危险因素（诱因）VTE：复发率最高；相比阿司匹林，利伐沙班降低 VTE 复发率。
2. 主要的持续存在的危险因素（如活动性肿瘤）：利伐沙班组无 VTE 复发事件，阿司匹林组 VTE 复发率为 5.1%。
3. 主要一过性危险因素（如大手术或外伤）：三组均无 VTE 复发事件。
4. 次要的持续性危险因素和次要一过性危险因素：利伐沙班组 VTE 复发率低于阿司匹林。
小结
综上所述，VTE 抗凝停止后具有较高的复发风险，且逐年递增，因此在临床中决定为 VTE 患者停用抗凝治疗时须慎重评估 VTE 复发的危险因素（或诱因）。无明显危险因素和危险因素明确的高复发风险患者，在完成 6～12 个月的标准抗凝治疗后，应考虑延长抗凝治疗时间。此类患者，在充分权衡 VTE 复发风险及出血风险后，10 mg 和 20 mg 利伐沙班均是延长抗凝的理想选择。
参考文献：
1. Abstract PB 1217 presented at the 26th biennial international society on thrombosis and haemostasis 2017 congress and 63rd annual scientific and standardlization committee meeting,8,13 July, Belin, Germany CHEST 2016; 149(2):315-352
2. Abstract OC 39.3 presented at the 26th biennial international society on thrombosis and haemostasis 2017 congress and 63rd annual scientific and standardlization committee meeting,8,13 July, Belin, Germany
3. Abstract OC 39.1 presented at the 26th biennial international society on thrombosis and haemostasis 2017 congress and 63rd annual scientific and standardlization committee meeting,8,13 July, Belin, Germany
4. Weitz JI et al, N Engl J Med 2017:doi:10.1056/NEJMoa1700518
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