外伤性进展性出血性损伤的研究进展
颅脑外伤后进展性出血性损伤的研究进展
上海交通大学医学院附属仁济医院脑科中心
梁玉敏 包映晖 江基尧
临床研究发现颅脑外伤后35%-65%的患者，因为继发性脑缺血、出血和水肿而导致进行性临床表现加重。其中进展性出血性损伤（Progressive hemorrhagic injury，PHI），可使临床恶化的危险性增加5倍，是导致颅脑外伤患者残疾和死亡的主要原因（1-8）。笔者对PHI的研究进展综述如下。
1 概述 颅脑外伤后继发性颅内出血的出现时间受到多种因素的影响，因而临床上也表现为多样性。以往的文献报告中，PHI多数是以迟发的概念描述的。1891年Bollinger首次根据尸检结果描述了“继发性颅内血肿”，并提出了“Bollingerische Spätapoplexie”的命名；1938年Doughty提出外伤性“迟发性颅内出血”的概念（2）。到了70年代，随着CT在临床上的广泛应用，有关迟发性颅内血肿的报告逐渐增多（1-10）。但是由于没有时间上的界定，这种以首次CT扫描结果作为诊断有无迟发血肿基础的概念，和传统上颅内血肿按时间分类的概念没有明确的区别，有时会引起一些争议。
1993年Stein等（3）根据动态CT扫描结果提出了进展性脑损害的概念，但并没有给予明确的定义。2002年Oertei等（2）对伤后24h内进行了2次CT扫描的142例颅脑外伤患者进行了总结，将PHI定义为伤后24h内再次CT扫描证实的颅内出血性病灶的扩大。2004年Sanus等（1）将下述情况诊断为PHI：在第二次CT上出现新的病灶，或者首次CT上的出血性病灶有扩大（超过25%）。
结合文献，PHI应该定义为：经过再次CT扫描或者手术证实，于伤后首次CT扫描上所显示的出血性病灶的扩大或者新出现的出血性病灶。这种出血性病灶可为各种类型的颅内血肿，包括硬脑膜外血肿（EDH）、硬脑膜下血肿（SDH）、脑内出血（ICH）、脑室内出血（IVH）和多发性血肿，脑挫裂伤或者蛛网膜下腔出血（SAH），可单独发生或者合并出现。以往所报告的迟发性颅内血肿、“Talk and Deteriorate into coma”病例都应该归属为PHI之中。
2 发生率、好发部位和血肿类型 文献上报告的PHI发生率差异较大，可能和认识程度以及动态CT检查的时间差异有关。早期报告的发生率相对较低，仅为0.6~7.4%（5）。随着对PHI认识和重视的提高，以及院前急救体系的不断完善和CT检查的普及，颅脑外伤患者伤后首次CT扫描的时间越来越早，复查CT的时间间隔也越来越短，因此PHI的发现率升高到近50%（1、2）。1993年，Stein等（3）报告337例闭合性中、重型颅脑外伤患者中，有44.5%患者发生了迟发性和进展性脑损害（包括脑出血、缺血和水肿）。Oertei等（2）报告伤后24h内进行了2次CT扫描的142例颅脑外伤患者中，PHI的发生率为42.3%。其中伤后2h内首次CT扫描者，PHI的发生率则高达48.6%。2003年，Sawauchi等（6）报告779例入院时GCS≥9的颅脑外伤患者中，仅70例发生PHI，发生率为7%。而2004年，Sanus等（1）报告的98例重型颅脑外伤患者中，PHI的发生率为47.9%。其中首次CT扫描在伤后6h内者，PHI的发生率则高达49.4%。可见PHI在重型颅脑外伤中非常常见，值得深入地研究和探讨。
PHI中EDH主要位于外伤的冲击部位。Domenicucci等（8）综述的病例中，颞顶部占第一位（45%），额部为第二位（29%），枕部第三位（14%）。朱妍等（9）报告的病例中，颞顶部和额颞部占75%。而ICH则多发生于对冲的额颞叶，Oertel等（2）报告的病例中，85%位于额叶、额叶眶底和颞叶。
PHI中以ICH和SAH最多见，其次为EDH、SDH和多发性血肿。Oertel等（2）报告的60例PHI中，ICH、SAH、EDH和SDH分别占80%、23%、13%和9%（其中27%为多发性）。Sanus等（1）报告的47例PHI中，ICH、SAH、EDH、SDH和多发性血肿的分别占40.4%、21.2%、17%、12.7%和8.5%。
3 发生机制和高危因素 PHI的发生与多种机制相关，包括全身性缺氧学说、血管调节失调学说、凝血病学说、保护性机制学说等（1-21）。缺氧在PHI发生中可能起到主要的作用，它可引起局部或者全身性缺血性损害并进一步引起出血性梗死发生。此外高血糖可以增加脑血管的硬化程度和脆性，在进展性脑损害中发挥主要的作用。而贫血可导致缺氧，进而促进PHI的发生。
研究表明，PHI的发生与下列因素密切相关，可视为高危因素或者预测PHI发生的因子：
3．1年龄 多数学者认为年龄是和PHI发生密切相关的因素。Bullock等（10）报告850例外伤性颅内血肿术后，有59例因术区出血而再手术，这部分患者的年龄略高于其他患者。Oertel等（2）报告的一组病例中，>50岁者有21例，PHI的发生率为57%，而<50岁者有121例，PHI的发生率为40%（p<0.05）。该作者认为高龄是可以预测PHI发生的因素之一。Sanus等（1）报告的一组病例中，PHI组的年龄明显高于非PHI组（p<0.05）。但是Stein 等（3）报告的337例中发生PHI的149例，没有年龄上的明显差异。
高龄患者常伴有血管硬化和脆性增加，而且高血压、
糖尿病，或者其他影响血管结构的全身性疾病在高龄者中非常常见，因此高龄患者容易发生PHI也就不足为奇了。
3．2性别 与典型的急性EDH男性略多于女性不同，Domenicucci等（8）综述报告的50例迟发性EDH则男女比例为3：1。而Oertel等（2）报告PHI病例中，男、女发生率分别为48%和18%（p<0.05）。Sanus等（1）报告的病例中，有、无PHI组间男女比率没有统计学上的差异，但PHI组中男、女的发生率分别为70%和30%。
有研究显示雌激素具有减轻脂质过氧化反应和细胞膜的破坏，减轻血小板的凝聚，减轻细胞凋亡，增加脑血流的作用；而孕激素能够稳定细胞膜，抑制谷氨酸受体，增强氨基丁酸受体的作用。颅脑外伤后，女性内源性女性激素的上述作用对于阻止PHI的发生起到了一定的作用（11、12）。
3．3受伤-首次CT扫描时间 随着院外急救的发展，多数的患者可以在伤后1~2h内进行首次的CT扫描。其中部分患者，尤其是重型伤患者，其颅内损伤可能处于进展性状态，随着时间的推移这些损害可能发展扩大，严重者可能引起不可逆的神经系统损害甚至危及生命。伤后首次扫描越早，PHI发生的可能性就越大。因此许多欧美国家将伤后早期CT复查（首次CT扫描后4~8h内）定为诊疗常规，以确保在不可逆性神经损伤发生之前早期诊断出PHI（1、2、4）。
3．4凝血-纤溶指标异常 颅脑外伤后凝血病的发生率为2.5%~13.5%，多数的报告显示凝血病与PHI的发生密切关联（1、2、13、14）。
Touho等（13、）报告重型颅脑外伤后早期和后期的PLC、PT和PTT没有明显的差异。但是早期纤维蛋白原水平明显降低，而纤维蛋白降解产物FDP的水平则显著升高。Stein等（3）报告的PHI者中，入院时55%的凝血指标异常，表现为PT、PTT延长和血小板（PC）减少；而无PHI者仅9%入院时凝血指标异常。Takahashi等（14）探讨了伤后纤维蛋白参数预测PHI和预后的价值，结果发现血浆中α2-纤维蛋白溶酶抑制剂（PIC）>15μg/ml、纤维蛋白降解产物D-二聚体>5μg/ml，PHI则必然发生，其中92%的伤者死亡；而PIC<2μg、D-二聚体<1μg时，则不会发生PHI，而且预后良好。而Oertel等（2）报告的病例中，伤后首次检查中的仅PTT延长与PHI发生相关联（p<0.05）。Sanus等（1）报告的病例中有PHI的47例中凝血病的发生率为19.1%，而无PHI的51例凝血病的发生率为0%（p<0.01）。
PLC、PT和PTT被常规用于凝血病的监测，但是它预测PHI的价值存在争议，需要大宗病例的积累验证。也有学者认为以FDP升高和纤维蛋白元浓度降低为特征的DIC是PHI发生的主要原因，这两个指标较PLC、PT和PTT提示有无凝血病更可靠（1）。
3．5脑损伤类型和损伤严重度评分（Injury severity score，ISS）
研究表明伤后首次CT扫描显示的血肿类型与PHI的发生有明显的相关性。Stein等（3）报告首次为SDH者，更可能发生PHI。但Servadei等（4）报告ICH和EDH则更容易扩大成PHI。首次CT扫描显示为ICH、EDH、SDH和SAH者，Oertel等（2）报告的PHI发生率分别为51%、22%、11%和17%，而Sanus等（1）报告的PHI发生率则分别为100%、44.4%、42.8%和35.7%。可见伤后早期CT扫描上显示为脑内和硬脑膜外出血者，发生PHI的可能性最大。
ISS是衡量全身合并损伤严重程度的定量指标，分数越高表明合并全身损伤越严重，ISS评分和PHI发生以及预后密切相关。Sanus等（1）报告PHI组的ISS分值为24.56±6.87，明显不同于无PHI的20.71±4.24（p<0.01）。颅脑外伤合并严重的胸部外伤、休克、心脏骤停者，可发生全身性缺氧、低血压，在细胞和分子水平上引起神经系统损伤，进而引起脑缺血、水肿甚至引起出血，促发PHI的发生。
4 早期诊断方法 PHI者常常伴有ICP升高，在CT上表现为环池受压变小或者消失，而且ICP升高持续时间也相对较长（1）。如果不能早期明确诊断，就可能导致永久性神经功能损害。早期诊断的主要方法包括：
4．1临床监测 观察神经系统的症状和体征变化，仍然是主要的早期诊断方法之一（1-10、15）。意识状态的恶化、经过确切的降压治疗或开颅减压术后意识状态没有明显的好转、减压窗外膨、术中脑膨出或者一侧减压术后对侧瞳孔散大等，都提示可能有PHI发生的可能，应该立刻CT复查，或者手术探查。需要注意的是，静脉性出血及可能位于相对哑区，有少部分患者在PHI出现时，可能没有明显的神经系统改变，甚至有作者报告在确诊之前，部分患者表现为神经系统状态的好转。因此，传统的临床观察需要和先进的影像诊断方法密切结合起来，不能够过分依赖经验（9、15）。
4．2动态CT随访 动态CT随访是目前早期判定有无PHI发生的主要影像诊断方法。伤后CT复查的时间没有统一的标准，对于出现新的神经系统缺失性表现者，应该立即复查CT扫描，这已经为大家所共识。
Stein等（3）推荐对于下列患者，应该给予CT复查随访：患者出现临床表现恶化、凝血病，或者在伤后12或24h病情没有完全的恢复。Servadei等（4）报告伤后CT扫描时间是可以预测PHI的有效指标，伤后3h内行首次CT扫描者，应该在12h内复查CT。Oertel等（2）报告受伤到首次CT扫描的时间间隔是预测PHI的有效指标。伤后CT检查越早，PHI发生的可能性就越大。而且首次CT检查和第二次CT检查的时间间隔越短，发现PHI的可能性就越大。该作者主张对于中、重型颅脑外伤者，伤后首次CT 扫描在4h内并且显示有颅内出血者，复查CT应该在4~6h内进行。Sanus等（1）也报告伤后首次CT扫描时间是预测PHI发生最有力的指标，主张首次CT扫描后6h内给予CT复查。
研究表明，PHI在伤后24h内最多见。而Frowein等报告伤后的第2和第3个h，是发现出血性损伤的最重要的时机（2）。因此伤后首次CT扫描在4h以内、并且有颅内出血表现者，尤其是有高危因素存在者，即使患者没有明显的临床表现加重，也应该在首次CT扫描后的4~8h内复查CT，最迟不超过12h（1、2）。
笔者回顾性分析111例迟发性脑内血肿的首次CT扫描结果，归纳其早期CT征像为：（1）脑挫裂伤伴出血征；（2）外侧裂积血征；（3）脑沟积血征；（4）脑挫裂伤伴前纵裂积血征（15）。对于伤后很短时间内行CT检查，有上述征象而且临床上的表现较CT扫描所见的少量出血症状严重者，笔者主张给予严密的临床监测和积极的CT复查。
4．3 颅内压（ICP）监测 ICP监测可以动态了解颅内压力的变化，也是早期有效地发现颅内损伤变化的手段之一，一般将ICP>2.7kPa作为需要降低颅内压处理的临界值。伤后持续ICP监测，能够先于临床症状之前及时判断颅内血肿及水肿发展情况。Servadei等（4）证实持续ICP监测是监测PHI的最好方法，并有助于分析是否需要手术治疗。Patel等（16）和Oertel等（2）也报告临床所见和ICP监测同样有助于预测PHI 。Sanus等（1）报告的病例中，有ICP监测者确诊PHI较没有ICP监测者要早。因此该作者主张对于重型颅脑外伤患者，应该进行ICP监测，ICP的改变可以早期提示PHI的发生。
对于ICP呈现进行性升高者，不应简单认为是脑水肿，应想到PHI发生的可能性。如果发现ICP>2.7kPa，在排除了如呼吸道梗阻、躁动、体位不当等外界因素之后，应该及时复查CT（9）。
4．4 近红外线频谱仪（Near-infrared spectroscopy ，NIRS）检查 Gopinath等（17）和Robertson等（18）利用NIRS，通过探测反射光强度，比较两侧半球不同区域的吸光度差值（760nm）（ΔOD）的差异，结合动态CT扫描结果来探讨早期发现迟发性颅内血肿的可能性。结果发现，当ΔOD增大时多有迟发性血肿的发生，而且ΔOD的异常改变（0.3时），常先于临床监测（意识观察和ICP监测等）和伤后24~48h常规CT扫描提示迟发性颅内血肿的发生。该作者认为NIRS可以在床边连续监测，有助于早期筛选出PHI患者，减轻PHI引起的继发性脑损害。
4．5 MRI成像检查 Tanaka等（19）对疑有迟发性脑出血的6例伤者，于伤后首次CT扫描后立即行MRI检查，结果提示伤后早期MRI的T2加权成像，可以提示迟发性脑内出血的发生。Tomida等（20）采用急性期延迟增强MRI方法，探讨了预测进展性EDH和SDH的可能性。方法是对伤后首次CT扫描显示为没有占位效应的小EDH和SDH患者，进行延迟MRI检查。结果发现凡是出血部位有弥散性增强者（说明受损的血管有活动性的出血），血肿都很快进行性增大，其中对于EDH和SDH预测的准确率分别为100%和81.8%，特异性均为100%。Tomido等认为在伤后早期，延迟增强MRI可以比CT扫描和临床观察更早预测出血的进行性发展。
5 处理原则和预后 PHI是否需要手术治疗，主要根据临床和影像学检查结果决定。对出血量小、没有占位效应者，可以在严密监测的前提下给予保守治疗；而对于意识状态恶化，偏侧体征，基底池变形或者消失，占位性病灶引起中线移位>5mm者，应该立即手术清除血肿（1-10）。
治疗的结果和能否在不可逆性神经损害发生之前给予有效处理直接相关。此外还与患者合并其它脑损伤的严重程度、确诊时的意识状态、血肿量、血肿的部位等多种因素相关连。早期的报告病进展性ICH的死率高达35.2%~50%（3、8、14），进展性EDH的死亡率也达42%（8）。随着认识的提高，早期诊断后治疗的效果明显改善，近期报告的病死率为20%以内（1、2、9）。
6 参考文献（略）
本文发表在 中华创伤杂志 2006；22（2）：156-159。
