【Hi课堂】中枢神经系统感染系列（五）—

引

言

脑炎是一种综合征，其特征是精神状态改变，并伴有急性发热、癫痫发作、神经功能缺损、脑脊液（CSF）细胞增多、神经影像学和脑电图（EEG）异常^[1]。脑炎有多种病因，包括感染、自身免疫性、代谢性、肿瘤性等^[2]，其中嗜神经性病毒引起的脑炎最常见。

流行病学

在美国，每年约7/10万人因脑炎住院，其中约一半的患者病因未明。在明确病因的脑炎中，20%~50%是由病毒感染引起。单纯疱疹病毒（HSV）脑炎占已确诊病毒脑炎的50%~75%，其次为水痘带状疱疹病毒（VZV）、肠道病毒和虫媒病毒。HSV脑炎可发生于不同年龄的患者中，且不受季节和地域的影响；而虫媒病毒脑炎因季节和地域的不同发病率有较大的差异。

我国尚缺乏大规模的病毒性脑炎流行病学数据。2017年一项多中心的前瞻性研究纳入261例临床诊断为病毒性脑炎患儿，52.5% (137/261)病毒性脑炎患者获得了病原学证据，常见的病毒为肠道病毒（27.7%）、单纯疱疹病毒（21.2%）、腮腺炎病毒（16.1%）、登革热病毒（8.8%）和水痘带状疱疹病毒（7.3%）^[3]。

临床特征

发热、意识水平发生改变（精神错乱、行为异常）或下降（程度从轻度嗜睡到昏迷），以及有局灶性或弥漫性神经系统症状及体征。脑炎患者可能会产生幻觉、躁动、人格改变、行为障碍，有时还会出现明显的精神症状。许多脑炎患者会出现局灶性或全身性癫痫发作。几乎所有可能的局灶性神经系统障碍都曾在病毒性脑炎病例中被报道过，其症状和体征反映了感染和炎症反应的部位。最常见的局灶性体征包括失语、共济失调、上或下运动神经元性肌无力、非自主活动（如肌阵挛、震颤）和脑神经症状（如眼肌麻痹、面肌无力）。下丘脑-垂体轴受累可能导致体温失调、尿崩症或抗利尿激素分泌不当综合征(SIADH)^[4]。嗜神经性病毒可引起中枢神经系统不同部位的病理损伤。

HSV脑炎

一项关于单纯疱疹病毒引起颞叶脑炎与其他病因引起的颞叶脑炎临床和影像学特征回顾性研究发现：大多数神经系统症状，包括意识障碍、失语、幻觉和运动障碍在不同类型的脑炎中没有差异；但单纯疱疹病毒引起的脑炎更容易出现急性症状（88% vs 64%），发热（80% vs 49%），皮疹少见（2% vs 15%）^[5]。HSV脑炎MRI特征为颞叶和额叶眶面及岛叶皮层水肿。EEG脑电图表现为早期非特异性慢波或晚期的“PLEDS”（周期性单侧癫痫样放电）^[6]。高达50%HSV脑炎患者的脑脊液可能是出血性的^[7]。

VZV脑炎

在儿童中，VZV脑炎通常与水痘同时发生，可能是潜伏感染被重新激活。VZV血管病变可引起脑和脊髓缺血性梗死，灰质和白质交界处病变是诊断的重要线索^[7-8]。

EBV脑炎

EBV 脑炎患者更可能出现非特异性前驱症状，而不是典型的单核细胞增多症综合征。临床上可能很难将 EBV 脑炎与其他病毒性脑炎区分开来。在脑 MRI上可以在基底神经节区看到局灶性病变，这可能有助于鉴别诊断^[7]。

HHV-6脑炎

通常HHV-6 脑炎发生在2岁以下或免疫功能低下的患者中，同时累及胃肠道并伴共济失调和抽搐，脑MRI可观察到颞叶T2WI 呈高信号。

肠道病毒脑炎

肠道病毒脑炎患者通常会出现腹泻、呕吐、手足口病、疱疹性咽峡炎或其他类型的皮疹。脑部 MRI 显示中脑、脑桥和髓质的T2WI和 FLAIR高信号，尤其是肠道病毒71型 (EV71) 感染^[7]。

虫媒病毒脑炎

与脑炎相关的虫媒病毒常见的为黄病毒属（登革热和寨卡病毒）和甲病毒属（基孔肯雅病毒）。寨卡病毒脑炎MRI显示皮层和皮层下白质T2WI 高信号和皮层水肿。基孔肯雅脑炎多见于 1 岁以下婴儿，目前还没有特征性的MRI发现^[7]。

病毒性脑炎诊断

脑炎诊断标准见表1^[7]

表1. 脑炎诊断标准

主要标准	患者因精神状态改变（意识水平降低或改变、嗜睡或人格改变）持续≥24 小时而没有发现其他原因而就诊。
次要标准（满足两个条件诊断为可能脑炎；满足三个及以上标准为很可能或确诊脑炎）	在就诊前后 72 小时内记录的发热≥38 °C
	不能完全归因于先前存在的全面性癫痫或局灶性癫痫发作
	新发的局灶性神经功能异常
	脑脊液白细胞计数 ≥5 mm³
	脑实质的神经影像学异常提示脑炎
	脑电图异常提示脑炎，且不能归因于其他原因

病毒性脑炎诊断方法

在怀疑可能或很可能的感染性脑炎后，最好确定具体的病因。病毒性脑炎常规检测包括脑脊液常规与生化、影像学检查、针对DNA病毒PCR检测和RNA病毒RT-PCR检测^[1,7]。

脑脊液常规与生化：病毒性脑炎患者腰椎穿刺压力可能增加，脑脊液检查显示淋巴细胞增多、蛋白轻度升高和葡萄糖正常。

脑部MRI：可能会有特征性的表现，特别是HSV脑炎。尽管嗜神经性病毒可引起中枢神经系统不同部位的病理损伤，但仅仅依靠影像学建立明确的病因诊断很困难。

脑电图：超过80%病毒性脑炎患者脑电图异常，表现为弥漫性高振幅慢波和/或局灶性癫痫样活动^[7]。

病原学检查：

在免疫正常患者中，首先应该检测单纯疱疹病毒1型（HSV-1）、单纯疱疹病毒2型（HSV-2）、水痘带状疱疹病毒（VZV）、肠道病毒，3岁以下儿童还应检测细小病毒。这些检测未能诊断的情况下，建议进行二级和三级检测。二级检测包括巨细胞病毒（CMV）、人类疱疹病毒6型和7型（HHV-6和HHV-7）、人类疱疹病毒4型（EBV）和人类免疫缺陷病毒（HIV）检测。免疫功能低下患者初始检测应包括二级检测，见表2^[1]。

表2.根据免疫状态评估脑炎患者病毒检测

(1) 血清学检测：脑脊液IgM血清学检测可能有助于诊断由虫媒病毒、VZV、EBV、麻疹病毒、腮腺炎病毒、风疹病毒、狂犬病病毒或其他原因引起的脑炎。

(2) PCR检测：对咽喉和鼻咽标本进行病毒PCR或RT-PCR可能有助于确定腺病毒感染、流感病毒或麻疹病毒的诊断；唾液检测可能有助于诊断腮腺炎病毒或狂犬病病毒；粪便样本检测可能有助于诊断肠道病毒感染^[1]。

(3) 多重PCR检测：快速检测脑脊液样本中与脑膜炎和脑炎相关的多种病原体，包括七种病毒（HSV-1、HSV-2、VZV、肠道病毒、CMV、HHV-6和细小病毒）。

(4) 宏基因组高通量测序技术( Metagenomic next-generation sequencing，mNGS)：随着测序技术的发展，mNGS在临床感染性疾病诊断中的应用越来越广泛。

mNGS在病毒性脑炎诊断中的应用

一项关于不明原因（常规检测阴性）脑膜脑炎患者meta分析结果显示：mNGS将不明原因脑膜脑炎患者的病毒诊断率提高10.88%。温带气候区(美国、欧盟)的病毒诊断率提高5.36%，热带、亚热带气候区（亚洲、非洲）的病毒诊断率提高21.61%^[9]，见图1。

图1.mNGS诊断不明原因脑膜脑炎队列研究森林图

另一项来自越南传染病三级传染病医院研究，评估了mNGS在脑膜脑炎患者脑脊液（CSF）病原检测中的效能^[10]。研究结果显示：

①　22.7%可通过常规方法检出病毒；21.2%可通过mNGS检出病毒。常规方法联合mNGS检出率为34.8%。

②　mNGS检出HSV阳性5例（5/7），VZV 1例（1/1），腮腺炎病毒（MuV）1例（1/4），未检出登革热病毒（DENV）和日本脑炎病毒（JEV）。

③　mNGS从7例不明原因脑膜炎患者样本中检出肠道病毒（EV），见图2。

本研究认为mNGS可以准确检测脑膜脑炎患者脑脊液中的嗜神经病毒。

图2. 常规方法与mNGS研究结果

治疗

目前尚无特效治疗病毒性脑炎的方法，一般多采用综合治疗，以抗病毒及对症支持治疗为主。轻症者给予抗病毒（抗病毒用药见表3）、降颅内压及保护脑细胞等治疗; 重症者给予丙种球蛋白以及激素等治疗，辅助高压氧、中医中药、营养脑细胞、自由基清除剂等提高治疗效果，尽可能降低远期并发症的发生及死亡率。

表3. 抗病毒药物抗病毒谱^[11]

病毒性脑炎病死率和致残率较高，应尽一切可能利用流行病学信息、临床表现和辅助检查确定病因。诊断不仅需鉴别不同病毒，还需要考虑其他感染和免疫介导的中枢神经系统疾病，如急性播散性脑脊髓炎和自身免疫性脑炎。当高度怀疑病毒性脑炎时，应经验性抗病毒治疗直到确定脑炎病因。mNGS有助于识别脑炎、脑膜脑炎和不明原因脑膜炎的潜在病毒感染病因。

参考文献

[1] Kenneth L Tyler. Acute Viral Encephalitis.N Engl J Med.2018 Aug 9;379(6):557-566.

[2] Mark Ellul，Acute encephalitis - diagnosis and management.Clin Med (Lond). 2018 Mar;18(2):155-159.

[3] Junhong Ai,et al.Etiology and prognosis of acute viral encephalitis and meningitis in Chinese children: a multicentre prospective study.BMC Infect Dis. 2017; 17: 494.

[4] 胡必杰等.哈里森感染病学（中文第一版）[M]. 上海科学技术出版社，2019.

[5] Felicia C. Chow，et al.Use of Clinical and Neuroimaging Characteristics to Distinguish Temporal Lobe Herpes Simplex Encephalitis From Its Mimics.Clin Infect Dis. 2015 May 1; 60(9): 1377–1383.

[6] P G E Kennedy. Viral encephalitis: causes, differential diagnosis, and management. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75 Suppl 1(Suppl 1):i10-5.

[7] Bruna Klein da Costa, et al.Viral encephalitis: a practical review on diagnostic approach and treatment.J Pediatr (Rio J).Mar-Apr 2020;96 Suppl 1:12-19.

[8] Don Gilden,et al.Varicella zoster virus vasculopathies: diverse clinical manifestations, laboratory features, pathogenesis, and treatment.Lancet Neurol. 2009 Aug;8(8):731-40.

[9] Ellen C Carbo,et al. Viral metagenomic sequencing in the diagnosis of meningoencephalitis: a review of technical advances and diagnostic yield.Expert Rev Mol Diagn.2021 Nov;21(11): 1139- 1146.

[10] Nguyen Thi Thu Hong，et al. Performance of Metagenomic Next-Generation Sequencing for the Diagnosis of Viral Meningoencephalitis in a Resource-Limited Setting.Open Forum Infect Dis.2020 Feb 8;7(3):ofaa046.

[11] 范洪伟. 热病桑福德抗微生物治疗指南（新译第50版）[M].中国协和医科大学出版社，2022.

Hi课堂回顾

【Hi课堂】中枢神经系统感染系列（一）——细菌性脑膜炎

【Hi课堂】中枢神经系统感染系列（二）——中枢神经系统结核病

【Hi课堂】中枢神经系统感染系列（三）——神经外科中枢神经系统感染

【Hi课堂】中枢神经系统感染系列（四）——隐球菌性脑膜炎