儿童自身炎症性疾病|生物制剂和Jak抑制剂的应用

系统性自身炎症性疾病（Systemic autoinflammatory diseases，SAIDs）是一组由于单基因突变致其编码蛋白改变、固有免疫失调，最终导致机体出现全身多器官炎症反应的疾病。SAIDs主要在婴儿期或儿童期起病，临床表现多样，包括发热、皮疹、浆膜炎、滑膜炎或某些特定器官等反复发作的炎症反应。

SAIDs按发病机制主要分为以下几类：炎症小体/IL-1失调病，NF-κB信号通路失调和/或肿瘤坏死因子（TNF）活性异常病和干扰素（IFN）病。随着对疾病机制认识深入、基因诊断技术的进步，针对上述途径的靶向生物制剂及小分子抑制剂治疗越来越受到重视。

2023年1月25日，过敏与免疫领域Top期刊J Allergy Clin Immunol （IF：14.29）发表综述，总结了儿童单基因SAIDs中生物制剂及小分子抑制剂的种类、用法、药物使用的循证指南并讨论了它们的作用机制、安全性概况和治疗监测策略。

1. 炎症小体/IL-1失调病治疗

炎症小体是先天免疫系统的蛋白质复合物。它在响应外源性病原体或内源性危险信号时会引发炎症反应。炎症小体的激活导致caspase-1或caspase-11的激活，caspase-1/ caspase-11可剪切促炎细胞因子，如IL-1β和IL-18。炎症小体的异常激活和IL-1β的过量产生是此类SAIDs的重要特征。目前有3种IL-1抑制剂，分别是阿那白滞素、利那西普和卡那单抗。不同种类的IL-1抑制剂在炎症小体/IL-1失调疾病的治疗见表I。

2. NF-κB信号通路失调和/或肿瘤坏死因子（TNF）活性异常病的治疗

NF-κB是一个重要的转录因子家族，可介导多种危险感知通路的促炎和抗细胞凋亡作用。NF-κB 信号传导的诱导物包括Toll样受体、核苷酸寡聚化结构域(NOD)样受体以及炎性细胞因子TNF和IL-1。NF-κB的激活和核转位导致TNF、IL-6和其他细胞因子/趋化因子的产生并诱发炎症反应。

TNF抑制剂在儿童中通常用于治疗幼年特发性关节炎（JIA）及炎症性肠病（IBD），而肌肉骨骼系统和肠道炎症也是NF-κB信号通路和/或TNF活性异常的常见临床表现。因此，临床上TNF抑制剂也用于治疗NF-κB信号通路失调和/或肿瘤坏死因子（TNF）活性异常病，尽管SAIDs并未纳入该类药物的适应症，表II总结了不同种类TNF抑制剂在NF-κB信号通路失调和/或肿瘤坏死因子（TNF）活性异常病中使用及证据等级。

3. 干扰素（IFN）病的治疗

目前已知的干扰素（IFN）病主要是由于I型IFN的异常产生或信号传导异常导致。IFN-a和ß与其受体结合，通过JAK-STAT通路激活促炎症反应基因的表达。因此，JAK抑制剂越来越多的被用于治疗干扰素病（见表III）。

4. 其他生物制剂在SAIDs中的使用

IL-6是一个多效性的炎性细胞因子，对多种细胞具有促炎作用。CRP和血浆SAA都可以在IL-6的作用下合成，且IL-6的血浆浓度与炎症性疾病活动度相关。但是IL-6在SAIDs中的病理生理作用目前仍不是很清楚。

托珠单抗是IL-6受体的人源化抗体，可以阻止IL-6及IL-6受体复合物的形成，从而抑制炎性反应。托珠单抗是新命名的SAIDs抗裂解RIPK1诱导的自身炎症综合征的主要治疗方法，另有病例报告和病例系列报道托珠单抗在其他SAIDs如家族性地中海热（FMF），肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征（TRAPS）中使用，但通常用于其他治疗无效的病人。

在前期讨论炎症小体病中我们提到，炎症小体的过度激活导致IL-18释放增多，而异常增加的IL-18水平与NLRC4的失调相关。NLRC4功能性获得性突变通常表现为早发性小肠结肠炎及复发性巨噬细胞活化综合征(MAS)。重组人IL-18结合蛋白tadekinig alfa被证明对NLRC4相关的MAS治疗有效，有关临床试验正在进行中（NCT03113760）。

靶向IL-17和IL-12/23的生物制剂近期在儿童中被批准治疗银屑病和银屑病关节炎，但目前尚无SAIDs的适应症。

5. 总结

生物制剂和JAK抑制剂精准靶向病理机制在许多SAIDs患者中可以控制这些潜在的致命疾病。由于这些药物的安全性普遍良好，已成为治疗SAIDs不可或缺的手段。重要的是，更多的临床试验正在SAIDs中进行，而这些研究结果将会为我们的临床实践提供更明确的依据。

浙江大学医学院附属第二医院风湿科杜燕副主任医师为论文第一作者，哈佛大学医学院Pui Y. Lee教授为论文通讯作者，广东省第二人民医院风湿科刘梦医师为论文共同第一作者。

全文链接：

J Allergy Clin Immunol 2023 Jan 25; S0091-6749(22)02589-1

本文由“青禾健康联盟”平台原创