冬日暖阳，乙亥岁末，浙大二院血液科联合浙二衢州分院、衢州市第二人民医院血液科共同举办第一届衢江血液沙龙。
围绕衢州二院蓝欢欢医师提供的一例肠道T细胞淋巴瘤真实病例，参会专家们探讨了肠道T细胞淋巴瘤的治疗策略以及淋巴瘤中枢复发的高危因素。
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肠道淋巴瘤在治疗过程中，经常会出现胃肠道并发症：梗阻、穿孔和出血等等。这些并发症的发生常常需要外科急诊手术干预，不仅造成化疗延后，严重时可危及生命。对此，临床医生面临如下选择：是手术+化疗还是单纯化疗？病灶是局限性还是弥漫性？治疗方案的选择是否与病理类型相关？
肠道淋巴瘤的发病机制
& 感染：EBV，HIV，空肠弯曲菌
& 免疫紊乱：炎症肠病，克罗恩病，乳糜泻
& 环境污染，基因突变
病理类型
B细胞淋巴瘤最常见，DLBCL最多，约占40%，其次为MALT和FL。T、NK细胞淋巴瘤约占12%，亚洲人群比例较欧美人群高。
R,V., et al., Bowel perforation in intestinallymphoma: incidence and clinical features. Annals of oncology : officialjournal of the European Society for Medical Oncology, 2013. 24(9): p. 2439-43.
发病部位
回盲部及小肠为主，少部分累及大肠，广泛侵犯者约5-15%。
肠道淋巴瘤主要并发症
包括：梗阻、出血、穿孔。
需手术并发症多见于侵袭性淋巴瘤，MCL，T及NK/T细胞淋巴瘤多部位受累者比例较大。
B细胞淋巴瘤预后较T、NK/T细胞淋巴瘤好，B细胞淋巴瘤：手术优于非手术患者
T细胞淋巴瘤：手术对OS无影响。
肠道弥漫大B细胞淋巴瘤
共收录345例肠道受累DLBCL患者，手术原因：约60%为减轻肿瘤负荷，约30%为解除梗阻，出血、穿孔约4-8%。
LuganoI/II期患者，手术可提高CR率，OS，减少复发率；而Lugano IV期患者间无差异。肿瘤部位局限患者，手术可提高OS及PFS，R-CHOP 对比 CHOP方案没有明显优势。
肿瘤弥漫分布患者，手术不能提高OS及PFS，R-CHOP疗效优于CHOP方案。
SJ,K., et al.Blood, 2011. 117(6): p. 1958-65.
对于T细胞及NK/T细胞淋巴瘤，不同研究存在争议，有部分研究认为手术可以提高患者生存。CHOP方案与非-CHOP方案比较没有明显差异。
G, M., et al., official journal ofthe Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for theStudy of the Liver, 2013. 45(5): p. 377-84.
胃淋巴瘤：手术不影响OS及RFS。
Y,S., et al., Journal of hematology & oncology, 2010. 3(undefined): p. 23.
胃肠道淋巴瘤发生手术事件危险度评分
T,A., et al.Journal of gastroenterology and hepatology, 2019. 34(4): p. 693-699.
风险评分
& 病灶直径≥40mm，1分
& 小肠侵袭性淋巴瘤，2分
& FDG-PET高摄取，1分
0分，低危组，胃肠道不良事件发生率为0%
1-2分，中危组，胃肠道不良事件发生率9%
3-4分，高危组，胃肠道不良事件发生率61%
针对高危人群，建议手术+化疗联合治疗。
淋巴瘤中枢复发
中枢神经系统淋巴瘤（Central Nervous System Lymphoma，CNSL）可分为原发性（PCNSL）和继发性（SCNSL）。
PCNSL占所有结外淋巴瘤的4-6%，指原发部位局限于脑、脊髓、脑脊膜和眼的淋巴瘤，有特殊的病理类型和临床特点，即使复发，70%也是原位复发，病灶局限于中枢。
SCNSL是同时存在系统淋巴瘤的中枢累及和复发，在淋巴瘤不同的病理类型中，发生率不同：霍奇金淋巴瘤和惰性淋巴瘤如小淋/慢淋罕见有中枢复发；Burkitt淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤在疾病初期及进展期常伴有中枢累及，标准的治疗指南中包含了强化疗方案和中枢预防；中间类型的如弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL）、T细胞淋巴瘤和高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）等均有一定比例的中枢复发。
在免疫化学治疗时代，利妥昔单抗联合CHOP方案显著提升了DLBCL总体完全缓解率，相应降低了中枢复发的概率。2000年GELA研究表明，DLBCL中枢复发的独立预后因素包括：IPI评分，LDH和是否存在结外累及。中-低危的患者不需要额外的中枢预防。
DLBCL的中枢复发的预后评分包括：
& 年龄>60岁
& LDH
& ECOG>1
& Ann Arbor III-IV期
& 结外累及部位>1
& 肾脏/肾上腺肿瘤累及
相应低危（积分0-1）患者2年中枢复发概率为0.6%，中危（积分2-3分）患者中枢复发概率3.4%，高危（积分>=4分）中枢复发概率高达10.2%。
同时，如果起病时结外累及部位>2个，同样存在高危中枢复发的风险。
DLBCL的某些特殊发病部位也存在中枢复发的高危风险，如：乳腺，硬脊膜，肾脏/肾上腺，子宫（不包括卵巢）和睾丸。
下表汇总了中枢复发高危风险的淋巴瘤类型，包括：
& 弥漫大B细胞淋巴瘤中：CNS-IPI>=4, 特殊部位，MYC/BCL2 双表达（尤其是ABC型），血管DLBCL， IgM单克隆阳性的DLBCL；
& 高级别B细胞淋巴瘤，双重打击（三重打击）淋巴瘤；
& >1结外累及的外周T细胞淋巴瘤，尤其存在皮肤或者胃肠道累及；
& >1结外累及的ALK+的间变大细胞淋巴瘤；
& 套细胞淋巴瘤则比较特殊，经典侵袭性MCL易中枢侵犯，但是年轻患者标准的治疗方案包括强化疗和自体移植，同时可以联合伊布替尼，因此不再需要额外的中枢预防性治疗。
图片来源:<BLOOD>
淋巴瘤中枢复发的临床表现和实验室检查包括：
& 中枢神经系统累及的临床表现，注意有部分患者表现隐匿；
& 增强MR是最敏感和特异的检测手段，优于PET-CT和CT检查，呈现弥漫性或局限性病灶，常为多发脑实质病变，可以累及脑膜、颅神经和脑室旁；
& 立体定位活检的病理是诊断的金标准，但由于是有创性检查，同时前期激素治疗干扰了诊断，真实世界中依赖活检病理确诊病例<30%;
& 脑脊液的常规生化检查和多色流式细胞检测有助于中枢复发的诊断，少数病例出现眼部累及时可以检测眼玻璃体流式。
Rochester Medical Center 统计了49例中枢复发的患者，临床特征如下：
DLBCL一旦中枢复发，预后极差，中位生存期为2-6.5月。因此如何对高危患者进行预防治疗至关重要。
墨尔本Peter MacCallum癌症中心统计了217例高危DLBCL患者，随机分成3组：RCHOP+常规MTX鞘内注射预防，RCHOP方案+MTX鞘内注射+大剂量MTX静脉化疗，大剂量诱导化疗。
研究发现：单纯MTX鞘内注射不能预防中枢复发，推荐MTX全身静脉化疗的联合。
因此，澳大利亚Collin K. Chin 教授在<BLOOD>杂志How I Treat专栏中分享了治疗经验：
对于高危中枢复发的淋巴瘤患者在初始诱导治疗期常规MTX鞘内化疗，达到完全缓解后追加2个疗程的HD MTX全身静脉化疗，这种方案可以有效预防疾病的中枢复发。
年轻高危淋巴瘤患者采用大剂量强化诱导方案是否可以降低中枢复发的风险，不同的研究有不同的结果：
George Washington大学入组52例高级别B细胞淋巴瘤，采用DA-EPOCH-R方案+MTX鞘内注射，后期随访均未发现中枢复发；
反对的意见如Chicago大学入组117例高危DLBCL患者，同样采用DA-EPOCH-R方案，无论是否鞘内注射预防，均无差别存在6%的中枢复发。
进一步提示：高危患者单纯的鞘内注射预防中枢复发是不够的，诱导阶段采用强化疗的患者同样有一定比例中枢复发的可能。
西班牙GELTAMO 2018DLBCL预防中枢复发的指南如下，建议针对高危的患者进行脑脊液检查，有阳性发现时，尽早给予HD-MTX治疗（初次RCHOP化疗15天后），对于脑脊液阴性的患者，则根据患者的体能状态和各个治疗中心的经验，选择性给予单独鞘内化疗或者全身MTX静脉化疗。
淋巴瘤中枢复发后的治疗选择有限，如HD-MTX为基础的联合挽救性化疗+自体造血干细胞移植，临床试验及联合局部放疗。
可以尝试的靶向药物包括：来那度胺，伊布替尼和Bcl-2抑制剂。
Memorial Sloan Kettering 癌症中心尝试用伊布替尼单药治疗复发/难治的中枢神经系统淋巴瘤和继发性中枢神经系统淋巴瘤。
分子机制研究表明，B细胞受体（BCR）信号传导途径在PCNSL中更为频繁地突变，其中MYD88和CD79B的获得性突变最为常见。由于BTK介导MYD88和CD79B的下游信号，因此BTK可作为中枢淋巴瘤治疗的有效药物靶点。
用药剂量为560mg-840mg，总体有效率75%，有8例患者获得CT，7例患者获得PR。
随后，进一步的联合用药：伊布替尼+HD-MTX+利妥昔单抗显示，PCNSL患者的反应率为89％，SCNSL患者的反应率为67％。
免疫调节剂来那度胺同样安全有效，来那度胺15mg/天剂量可以有效穿透血脑屏障，稳定分布于脑脊液和眼中。
2018年发表于<Blood Cancer Journal>的一项研究结果显示：来那度胺联合R-CHOP（R2CHOP）一线治疗DLBCL患者能降低中枢神经系统的复发。
研究入选了2项Ⅱ期试验：Mayo Clinic (MC) 和 Fondazione Italiana Linfomi (FIL) 中的136例DLBCL患者，根据CNS-IPI将患者分为低-中-高危，诱导化疗采用了R2CHOP方案，仅有1位发生中枢神经系统复发，发生率0.7%，估算整个R2CHOP队列研究的2年中枢神经系统复发率为0.9%，显著低于同期对照研究。
结论
& 淋巴瘤一旦发生中枢复发预后极差
& 高危患者的筛选和有效预防非常重要，单独的鞘内预防是不够了，推荐全身静脉HD-MTX化疗
& 小分子的靶向药物对中枢淋巴瘤治疗有效
& 挽救性治疗包括自体造血干细胞移植
& 可以尝试免疫治疗包括CAR-T和PD-1
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