通讯作者：Takeru Matsuda，日本神户大学医学院，外科，微创外科
Email:takerumatsuda@nifty.com
翻译：李绍堂（温州医科大学附属第一医院结直肠外科）
审校：孙凌宇（哈尔滨医科大学附属第四医院肿瘤外科）
摘要
由于近年来医学技术的进步和临床试验的新发现，结直肠癌治疗方案的变化突飞猛进，在近几年更是如此。因此，我们需要更新治疗方案和策略，使患者能够得到最优和量身定制的治疗。本综述旨在通过引用近2年即2016年和2017年发表的文献，阐明近期全球结直肠癌的发展趋势，更新结直肠癌的手术治疗策略。虽然腹腔镜手术仍被认为是结直肠癌最常见的治疗方法，但新的手术技术如经肛门直肠全系膜切除、机器人手术、腹腔镜盆腔侧方淋巴结清扫等正在兴起。然而，最近的证据显示，腹腔镜手术与开腹手术相比在直肠癌治疗中的优越性似乎存在争议。外科医生应该注意到与这些新技术非适应证和不受控制的使用导致不良后果的风险。在术前和术后的治疗中，包括化疗、放化疗和靶向治疗，许多有希望的结果正在积累。新的生物标志物的开发似乎对进一步提高结直肠癌患者的治疗效果至关重要。
关键词
结直肠癌，腹腔镜手术，盆腔侧方淋巴结清扫，机器人手术，经肛门直肠全系膜切除
1 |介绍
结直肠癌是世界上第四大致死癌症，每年有70万患者死于结直肠癌【1】。除世界上一些最发达的国家外，大多数国家结直肠癌的发病率和死亡率仍在迅速上升【2】。为了克服这种全球性疾病，正在进行新的手术方法，如经肛门内窥镜手术和机器人手术。近期临床试验的重要结果正在积累，以阐明腹腔镜与开腹手术、盆腔侧方淋巴结清扫术（LLND）、术前和术后治疗以及“观察等待”方法的疗效。一些新的生物标记物有望用于选择受益于辅助治疗的患者。应用这些最新进展对于结直肠癌患者的最佳治疗是必不可少的。
2 |手术治疗
2.1 |腹腔镜手术与开放手术的比较
虽然之前的随机对照试验(RCT)显示腹腔镜手术治疗结肠癌在短期效果上优于开放手术，但在这些试验中，完全肠系膜切除(CME)或D3淋巴结清扫术的可行性备受关注【3,4】。就在最近，日本的一项随机对照试验(JCOG0404)报道了腹腔镜与开放D3淋巴结清扫术治疗II期或III期结肠癌的结果【5】。在本研究中，由于各组5年总生存率(OS)均远高于预期(开放组为90.4%，腹腔镜组为91.8%，非劣效性P = .073)，未能显示腹腔镜手术相对于开放手术的非劣效性。这一结果表明，对于II期或III期结肠癌患者，腹腔镜D3淋巴结清扫手术可能是一个可接受的治疗方案（审校者注：作者前面几句话似乎表述逻辑不清晰，JCOG0404原文结论是这样说的：虽然Ⅱ/Ⅲ期结肠癌病人行腹腔镜D3切除手术相比开腹手术总生存未达成非劣效，但是由于两组总生存相似且优于预期，所以对于Ⅱ/Ⅲ期结肠癌病人，采用腹腔镜日本D3切除手术似乎是可以接受的治疗选择。）。英国报道了一项荟萃分析来检验腹腔镜下CME或D3淋巴结清扫手术与开腹手术的非劣效性【6】。在他们的分析中，短期死亡率和发病率没有差异。虽然腹腔镜组术中出血量明显减少，但与开腹手术相比，腹腔镜手术的手术时间更长，住院时间更短。OS与无病生存(DFS)无显著性差异。基于这些报道，对于结肠癌，即使进行CME或D3淋巴结清扫，腹腔镜手术也被认为是一种可接受的标准化方法。
相比之下，对于直肠癌，腹腔镜手术相对于开放手术的非劣效性似乎存在一些争议(表1)。之前的两项大型RCT和几项荟萃分析显示，对于直肠癌，腹腔镜手术和开放手术的病理和肿瘤结果相似【7-10】，并且腹腔镜手术被认为是开放手术的标准化替代方法。然而，最近的两例RCT结果与之前的结果矛盾，均未显示腹腔镜直肠切除术与开腹直肠切除术的非劣效性【11,12】。在ALaCaRT试验中，腹腔镜组238例患者中有222例(93%)环周切缘阴性(CRM≥1 mm)，开放组235例患者中有228例(97%)环周切缘阴性(非劣效性P = .06)。腹腔镜组194例(82%)和开放手术组208例(89%)均获得了初次手术成功(非劣效性P = .38)。在ACOSOG Z6051 RCT中，开放组手术成功率高于腹腔镜组(分别为86.9%和81.7%，非劣效组P = .41)。2017年，日本报道了一项大规模的队列研究【13】。本研究中，两组间CRM阳性病例比例无显著性差异(腹腔镜组为4.53%，开放组为4.47%)，3年OS及无复发生存率两组无显著性差异。腹腔镜手术后并发症明显少于开放手术(30.3% vs 39.2%， P = .005)。最近的荟萃分析得出结论，腹腔镜手术与开腹手术相比，直肠癌不成功切除的风险明显更高【14】。因此，需要长期的结果来评估这些不良的病理结果是否会对DFS或OS产生不良影响。
（审校者注：ALaCaRT和ACOSOG Z6051的中期结果今年已公布，我的解读收录在张宏教授的新书《腹腔镜结直肠手术与技巧》第一章中，附图替张宏兄做个小广告）
另一个重要的问题是老年结直肠癌患者腹腔镜手术的适应证。Fujii等人的一项系统综述显示，腹腔镜手术的短期效果在出血和总体发病率方面明显优于开放手术【15】。他们还报道了腹腔镜手术和开放手术之间相似的长期结果。Roscio等人通过前瞻性多中心分析评估了腹腔镜手术治疗对于高龄80岁以上结直肠癌患者的有效性【16】。他们发现腹腔镜手术和开腹手术的短期结果和肿瘤学结果相似，结论是年龄不是腹腔镜手术的危险因素或限制因素。日本的一项大型多中心研究也显示，即使是有腹部手术史的老年患者，腹腔镜组的短期效果更好，发病率也低于开放组【17】。他们还显示了两组之间相似的肿瘤结果。这些报道提示腹腔镜手术是安全的，是老年结直肠癌患者的首选手术方法。
2.2 |机器人手术
Prete等人在对直肠癌的系统综述中报道，机器人手术向中转开腹率较低，手术时间明显长于腹腔镜手术，围手术期死亡率和CRM阳性率相似【18】。另一项对488名直肠癌患者的开放手术、腹腔镜和机器人手术成本和结果的分析显示，机器人组的手术时间明显更长【19】。开放组的估计出血量、术中输血量、住院时间和术后并发症均显著高于机器人组。机器人组的初次切除住院直接费用和总直接费用均显著高于开放组。Huang等人报道说，机器人手术可能比腹腔镜手术提供更短的学习曲线，即使是那些术前接受放化疗(CRT)后病情更严重的患者【20】。
在一个对腹会阴切除术的分析中，机器人手术的中转率明显低于腹腔镜手术(5.7% vs 13.4%;P < . 01)【21】。然而，与腹腔镜手术相比，该手术的总住院费用明显较高(平均差值为24890美元;P < . 01)。
关于全直肠系膜切除(TME)率，一个前瞻性维护数据库的回顾性分析报道，该数据库包括20例机器人手术和40例腹腔镜直肠癌手术病例，在本研究中，机器人组的TME质量较好【22】。在日本的一项回顾性研究中，203例机器人手术病例与239例腹腔镜手术病例进行了比较【23】。在机器人组中可以看到中转率显著降低 (0% vs 3.3% , P = .009)，更少的失血量 (15.4±26.4 vs 39.1±85.1 mL, P < .001)和较短的住院时间 (7.3±2.3 vs 9.3±6.7 days, P < .001)。相比之下，两组手术时间无显著性差异。机器人组的尿潴留率明显低于腹腔镜组(2.5% vs 7.5%， P = .018)。
目前，考虑到额外的经济和时间开销，机器人手术可能会选择性地应用于那些可能受益于这项新技术的患者。
2.3 |经肛门全肠系膜切除术
经肛门全系膜切除术 (TaTME)于2010年由Sylla等人首次引入【24】。从那时起，许多短期疗效可接受的病例研究报告了这种手术的可行性和安全性【25-28】。最近，de Lacy的研究小组报告了186例中低位直肠癌的病理结果【29】。完全TME率为95.7%，CRM阳性(≤1 mm)和远端切缘阳性(DRM)(≤1 mm)分别为8.1%和3.2%。国际TaTME注册中心也报告了720名患者的结果【30】。在634例直肠癌患者中，完全TME占 503例(79.3%)，其中CRM阳性率2.4%，DRM阳性率0.3%。Perdawood等人进行了回顾性的病例配对分析，包括300例患者(分别接受TaTME、腹腔镜TME和开放TME各100例)【31】。三组患者CRM阳性率比较。与其他两组相比，TaTME组手术时间短，出血量少，住院时间短。Marks等人首次报道了经TaTME治疗的直肠癌患者的长期预后【32】。TME成功率、CRM阴性率和DRM阴性率分别为96%、94%和98.6%。整体局部复发率、远处复发率和5年总体生存率分别为7.4%、19.5%和90%。根据2016年的系统回顾显示，TaTME的总并发症率为40.3%，与以往大型随机对照试验中常规腹腔镜TME的总并发症率相当【33】。这也表现为吻合口漏发生率低(5.7%)和中转率低(3.0%)的良好预后。CRM阳性率为4.7%，全TME率为87.6%。DRM的阳性率仅为0.2%。重要的是，包括手术时间、中转率、主要并发症发生率、TME质量和局部复发率在内，大容量中心(>30例)的手术和肿瘤预后优于小容量中心(<30例)。目前，一个比较TaTME和腹腔镜下TME治疗中低位直肠癌的多中心随机对照试验(COLOR Ⅲ研究)正在进行中【34】。
然而，这种方法的技术难度已经被这种技术的早期采用者所承认。TaTME登记资料显示会阴切开术中的内脏损伤，包括尿道损伤5例(0.7%)，膀胱损伤2例(0.3%)，阴道穿孔1例(0.1%)，直肠穿孔2例(0.3%)。系统回顾还发现794例患者中有5例(0.6%)发生尿道损伤，5例(0.6%)发生盆腔侧壁出血【33】。
根据英国和爱尔兰结直肠病学协会(ACPGBI)顾问成员最近的一项调查，TaTME培训是希望开展TaTME的外科医生的首要教育需求【35】。Penna等人报道了在英国和美国进行的人体尸体培训课程的有益效果【36】。他们为TaTME提出了一个结构化的培训课程，包括阅读材料、干实验室的荷包缝合练习、尸体训练和课后辅导的优秀教育模式[译者注：干实验室（Dry Lab）是一个科学概念，与“湿实验室”（Wet Lab）相对。干实验室注重通过仪器的计算分析得出实验材料的物理模型或对物理模型、物理过程进行模拟]。Aigner等人也认为尸体培训课程对于将TaTME应用于临床实践是必不可少的【37】。国际TaTME教育合作小组为结构化的TaTME培训课程提出了一个详细的框架，包括案例选择指导、多学科培训、指导和评估【38】。
尽管TaTME是结直肠外科最有吸引力和最有前途的进展之一，但这种新技术的广泛不受控制使用所带来的不良后果的风险值得注意。外科医生也被要求遵守圣加伦关于TaTME的安全实施和实践的共识指南【39】。
2.4 |盆腔侧方淋巴结清扫术
在2017年发表JCOG0212试验结果之前，关于盆腔侧方淋巴结清扫术(LLND)的有益作用一直存在争议【40】。5年总体生存率、5年局部无复发生存率在直肠系膜切除术(ME)附加LLND组中为92.6%和90.2%，在仅有直肠系膜切除术组中为87.7%和82.4%。局部复发率在直肠系膜切除术(ME)附加LLND组和仅有直肠系膜切除术组中分别为7.4%和12.6% (P = .024)。Kanemitsu等人还报告了1191例接受了伴有LLND的TME治疗的连续低位直肠癌患者的结果【41】。他们描述了髂内淋巴结和闭孔淋巴结的清扫与直肠上动脉淋巴结清扫的治疗效果相似。他们还表明，单侧和双侧LLND患者局部复发的相对风险为2.0。基于这些结果，ME附加LLND在日本仍然是一个标准的治疗方法。值得注意的是，JCOG0212研究排除了侧方淋巴结(LLN)大于10mm的患者，以及在研究中没有患者接受任何术前治疗。
术前治疗后补充LLND的效果尚不清楚。Ishihara等报道，即使在术前CRT后，LLN转移的发生率仍估计为8.1%(18/222)【42】。Yamaoka等也报道了19例术前经历CRT患者中有7例发现了LLN转移，提示术前CRT仅伴ME是不够的，尤其是当临床可以有LLN累及【43】。Ishihara的研究小组对术前CRT术后淋巴结肿大的患者进行了TME + LLND治疗【42】。Akiyoshi的小组也用类似的理论进行了LLND研究，并报道了LLN转移患者3年无复发生存率为75.1%【44】。目前在中国正在进行一项RCT，这项试验是去评估可疑LLN转移的直肠癌患者在术前CRT后行LLND的疗效和安全性【45】。
Kusters等报道，尽管术前使用了放疗，但LLN大于10mm的患者侧方局部复发率明显高于淋巴结较小的患者【46】。LLN大小预测转移的最佳cut off值因研究人员的不同而异。Ishibe等人报告说，10mm的cut off值对于避免不必要的LLND是有用的【47】。Akiyoshi的小组报告说在CRT前的最佳cut off值是8mm【44】。Yamaoka报道的最佳cut off值为6.0 mm，灵敏度为78.5%，特异性为82.9%【43】。在术前治疗开始前，通过MRI对LLN大小的准确估计是有用的。
虽然JCOG0212报告说，LLND没有增加男性性功能障碍，但LLND被认为在技术上具有挑战性。最近，来自日本的一项大型多中心队列研究的亚组分析显示了腹腔镜手术与开放式LLND的安全性和可行性【49】。他们还显示了两组之间相似的肿瘤结果。
今后，建立准确预测LLN状态的标准和LLND技术的规范是必须的。
2.5 |术前治疗
目前，以氟尿嘧啶为基础的放化疗是局部进展期直肠癌术前治疗的金标准【50】。然而，在CRT中添加奥沙利铂的有益效果是有争议的。在2016年，中国FOWARC随机三期对照试验比较三个药物的初步结果(氟尿嘧啶-放疗，n = 155；mFOLFOX6-放疗，n = 157；mFOLFOX6, n = 163)被报道【51】。mFOLFOX6-放疗的病理完全应答率(pCR)高于氟尿嘧啶-放疗和mFOLFOX6(分别为27.5%、14.0%和6.6%)。然而，接受放射治疗的患者有更高的毒性和更多的术后并发症。ACCORD12试验的长期结果，对比45 Gy放疗+卡培他滨和50 Gy放疗+卡培他滨+奥沙利铂，在2017年报告了相互矛盾的结果【52】。这两组之间的OS和DFS无明显差异。2017年报道了一项荟萃分析，包括2011年至2015年间的8项临床试验【53】。术前CRT加用奥沙利铂可显著提高pCR率(P = .002)，降低局部复发率(P = .012)，以及改善DFS (P = .000)。然而，它可以增加RCT相关的毒性，并且对R0切除率、死亡率和OS无有益的影响。
对于接受术前治疗的直肠癌患者来说，作为一种治疗选择，“观察和等待”的方法越来越受到关注。在2016年报道了OnCoRe项目，这是一项倾向评分匹配的队列研究【54】。在该项目中，129例患者因术前CRT后临床完全反应(cCR)而采用观察等待的策略，228例未达到cCR的患者在符合条件的情况下接受手术切除。观察等待组的129例患者中，44例(34%)发生局部再生，该组3年精确再生率为38%，44例局部再生的患者中有3例存在同时性腔内再生和远处转移。41例局部再生的患者中有31例(76%)接受了随后的挽救性手术，另有5例(12%)接受了放疗。观察等待组和初始手术组的3年无再生DFS分别为88%和78% (log-rank检验P = .022)（译者注：两组进行倾向性评分匹配法比较，每组各有109例）。2017年发表的系统综述报告称，在观察和等待组中再生率为21.3%，其中93.2%的患者可以进行挽救性手术【55】。另一项荟萃分析比较了cCR术后观察和等待的患者与cCR术后根治性手术患者或术后达到pCR的患者的肿瘤预后。在非再生复发、肿瘤特异性死亡率或OS方面，三组间无显著差异。然而，与观察等待的患者相比，术后达到pCR的患者DFS更好(HR 0.47, 95% CI 0.28-0.78)。虽然这种方法对患者很有吸引力，但在更多的前瞻性研究中确认长期安全性是必要的。
相比之下，有从术前治疗中去放疗的研究。本研究报告了一项利用美国国家癌症数据库对II期和III期直肠癌的新辅助放化疗(NACRT)和新辅助多药物化疗(NAC)的疗效进行比较的研究结果【57】。虽然在该研究中没有治疗相关的毒副反应，但NACRT组的5年OS明显高于NAC组(75% vs . 67.2%， P < .01)，这表明在临床试验之外不推荐使用NAC。FOLFOXIRI是转移性结直肠癌的一线化疗方案之一，但其毒性较高。到目前为止，用于可切除结肠癌，只有一个FOLFOXIRI的前瞻性二期研究【58】。共有23例cT4N2M0结肠癌患者接受FOLFOXIRI化疗紧接着手术治疗。20例患者(87.0%)在新辅助治疗后肿瘤体积明显缩小。13例(56.5%)有3-4级毒性，但毒性对随后的手术无影响。这些结果表明，对于可切除的结直肠癌，FOLFOXIRI在未来可能是一种很有前途的术前方案。
2.6 |辅助化疗
尽管对于II期结肠癌患者来说辅助化疗一直是有争议的,但是一项包括153110名来自美国国家癌症数据库的患者的近期大型队列研究显示，改善OS与辅助化疗相关，而与治疗方案、患者年龄或II期结肠癌的高危病理危险因素无关【64】。对于直肠癌，2017年发表的一篇综述得出结论，来自于直肠癌辅助化疗试验的数据不支持术前CRT治疗的直肠癌患者其术后辅助化疗的使用【65】。
选择真正受益于辅助治疗的患者也很重要。一个使用570个结肠癌患者的肿瘤标本的回顾性分析显示，氟嘧啶辅助化疗使那些带有微卫星稳定性肿瘤或显示低度微卫星不稳定性(MSI)的II期和III期结肠癌患者有益，但对肿瘤显示高度微卫星不稳定性的II期和III期结肠癌患者无益【66】。一项使用2141个肿瘤样本的回顾性汇总分析显示，DNA错配修复(MMR)缺陷的结肠癌患者与MMR稳定的结肠癌患者相比，肿瘤复发率降低，生存率提高【67】。他们还显示，在MMR缺陷的III期肿瘤中，以氟尿嘧啶为基础的辅助治疗可以减少远处复发。MOSAIC研究比较了氟嘧啶单药治疗和氟嘧啶与奥沙利铂联合治疗，MMR缺陷的II期和III期结肠癌患者在联合治疗组中DFS和OS的风险比分别为0.48 (95% CI 0.20-1.12)和0.41 (95% CI 0.16-1.07)【68】。与氟嘧啶单药治疗不同，氟嘧啶和奥沙利铂联合治疗似乎对MMR缺陷II期和III期结肠癌患者有生存益处。近年来，尾型同源框转录因子2 (CDX2)表达的缺失被认为是预测II期结肠癌辅助化疗获益的一种可能的预后生物标志物【69】。这种新的生物标志物的开发将使辅助治疗取得进一步进展。
3 |结论
在本综述中，我们基于最近的重要发现更新了对结直肠癌外科治疗领域的主要研究进展。尽管包括TaTME和机器人手术在内的外科技术正在迅速发展，但外科医生需要以最认真的监管进行准备工作，以防止患者出现不良后果。即使对于腹腔镜手术，外科医生也应该记住，近期RCT、ALaCaRT和ACOSOG Z6051等临床试验中在病理结果上并不能显示直肠癌腹腔镜手术相比于直肠癌开放手术的非劣效性。近年来的术前和术后治疗进展也很有希望。然而，新的生物标志物的开发似乎对进一步提高结直肠癌患者的治疗效果至关重要。
公开
利益冲突:作者声明本文没有利益冲突。
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