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乳腺癌内分泌药物治疗的进展及相关并发症

乳腺癌内分泌药物治疗的进展及相关并发症

2010-2 作者:王琴,傅宇 李成仁    作者单位:1 400030 重庆,第三军医大学基础部组织学与胚胎学教研室(△通讯作者) 2 400038 重庆,第三军医大学学员旅十一队
   【摘要】  激素依赖性肿瘤在雌激素的作用下增殖加快,通过阻断雌激素依赖性肿瘤细胞的雌激素来源或降低体内的雌激素水平可以遏制肿瘤生长。激素分子水平研究显示,激素通过特别的受体蛋白起作用,激素使肿瘤消散的机制很可能是诱发了特定的细胞死亡途径。目前临床上运用最广泛的药物是三苯氧胺,但近年的临床内分泌治疗并发症逐渐增多,子宫内膜癌和卵巢癌的发病几率有所上升。
   【关键词】  乳腺癌;三苯氧胺;抗雌激素类药物;内分泌治疗
    乳腺癌是最常见的恶性肿瘤之一,占女性恶性肿瘤发病率的首位。乳腺癌是全身性的疾病,目前最主要的治疗方法还是手术切除乳腺和相关组织,后期的化疗给患者带来诸如脱发、强烈的恶心呕吐、白细胞及血小板减少等一系列反应,给病人造成了巨大的痛苦。相比较而言,内分泌的治疗比较温和,通过药物阻断或减少激素对肿瘤的刺激反应,对肿瘤的缓解明显延长。亦作为术后的辅助治疗。
1  乳腺肿瘤病理表现
  乳腺癌的病因尚不完全明了,已证实的某些发病因素尚存在不少争议。但绝经前和绝经后的雌激素是刺激乳腺癌的明显因素。乳房有丰富的腺体、血管、神经和淋巴管。乳房悬韧带贯穿于乳腺组织并相互连成网状,乳腺癌侵袭cooper韧带使之缩短,就会产生乳头内陷成桔皮样病变。癌细胞延cooper韧带向皮肤和胸大肌浸润。病理上一方面表现为乳腺导管的囊性扩大,形成大小不等的囊肿;另一方面表现为导管上皮有不同程度的乳头状增生,小叶内和小叶间纤维组织也有不同程度的增生。
2  内分泌药物治疗的机制
  正常乳腺上皮细胞含有多中激素受体如雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)等,乳腺的正常生长发育有赖于多种激素的协调作用。乳腺发生癌变后,部分乳腺癌可以保留全部或部分受体并具有功能,其生长和发展受激素环境的影响,因此称为激素依赖性肿瘤。机体内雌激素产生的部位与月经状况有关,绝经前妇女的雌激素主要由卵巢产生;绝经后妇女卵巢萎缩,雌激素主要在外周组织通过将肾上腺分泌的雄激素前体经芳香化酶转变而成。
    2.1  雌激素的受体信号途径  雌激素是乳腺癌重要的有丝分裂刺激素,而雌激素的这一作用需要通过雌激素受体介导。在未与雌激素受体结合之前,细胞内的ER和热休克蛋白90(HSP90)形成ER-HSP90复合物,雌激素和ER结合后HSP90分离形成ER同源或异源二聚体,受体激活,激活的ER与DNA增强了雌激素反应元件ERE的结合,ER-ER复合物促使形成转录起始复合物并诱导转录。除ERE机制,ER还能结合到fas-run转录子,然后结合到靶基因启动区的活化蛋白1(AP1)位点,调节基因转录活性〖1〗。雌激素受体还可以在胞核和胞质间穿梭,雌激素缺失时受体的核定位是三种结构上的核定位原信号产生的结果,他们在激素存在时与配体结合去的核定位功能起相互作用。
    2.2  雌激素与ER表达的调控  ER是抗雌激素类药物内分泌治疗的靶点,也是预后的重要指标。ER有ERα和ERβ两种亚型,ERα和ERβ的调节具有组织和(或)细胞特异性,雌二醇对ERα和ERβ的表达调节具有不同作用。ERα在导管上皮和基质中均有表达,而在小叶上皮无表达。ERβ在乳腺上皮细胞,基质细胞,甚至在啮齿类动物胚胎的乳腺中都有表达〖2〗。且不同阶段雌激素水平不同,导致ERα和ERβ的分布不同。雌激素水平降低能上调ERα的表达。Vladusic等〖3〗人发现在人乳腺癌细胞系T47D中雌二醇能上调ERβ的表达,抗雌激素类药物能抑制这种作用。
    2.3  抗雌激素药物的作用机制  抗雌激素类药物作为配体可竞争性地与ER结合,诱导ER产生构想变化。启动基因转录至少需要受体含有2个激活功能域:位于氨基端的AF-2,羧基端也是配体结合端,结合后AF-2的构想变化对配体的组织选择性非常关键〖4〗。
3  乳腺癌内分泌治疗主要药物
  —三苯氧胺三苯氧胺是目前应用最广泛的抗雌激素类药物,又称他莫昔芬(tamoxifen,TAM)。具有抗雌激素和雌激素的双重特性,对(ER+)的乳腺癌细胞有效率为60%。三苯氧胺疗效肯定且价格便宜,最重要的是它的副作用小,可以长期用药而取代了卵巢切除与雄激素治疗,作为停经后乳腺癌的首选药物疗法。TAM还可减少对侧乳房发生乳腺癌和远处转移的危险,因此亦是乳腺癌术后辅助治疗的首选药物。目前乳腺癌晚期内分泌治疗的趋势是:TAM广泛作为一线治疗药物,芳香化酶抑制剂(如氨基导眠能)作为二线治疗药物,孕激素(如甲孕酮)作为三线治疗药物,而雌激素、雄激素作为四线或五线治疗,甚至用于TAM作用后的“再攻击”,但该方法可诱导某些病人产生抗肿瘤反应,尽管以第三代芳香化酶抑制剂-阿那曲唑为代表的新药不断问世,但其药效仍需进一步观察。TAM将是未来几年内乳腺癌内分泌治疗的最主要药物。但是,近30年来有关TAM 的基础、临床研究及统计学处理应用日益广泛,其副作用及潜在妇科并发症所导致的相应器官的临床病理改变也越来越引起重视。
4  内分泌药物引起的相关病症
  尽管内分泌治疗比较温和,但也有一定的副作用。内分泌治疗手段干扰了雌激素的产生和摄取,从而产生了与绝经期相同的反应,如发热、面部潮红、食欲减退、阴道干燥、恶心等。在TAM广泛应用同时,对雌激素起作用的每个靶器官(包括子宫、卵巢等)都受到了影响。
    4.1  对子宫内膜的影响
    4.1.1  子宫内膜增生及息肉  长期持续TAM 治疗乳腺癌患者, 尤其是绝经后妇女或因乳腺癌切除卵巢者, 可导致子宫内膜增生或息肉。组织学特征为腺体不规则扩张、囊性增生、间质水肿及纤维化等。子宫内膜增生可以是单纯增生、复合增生,也可以是非典型增生。子宫内膜息肉的特点为体积较大, 质韧, 通过诊断性刮宫不易取出〖3〗。
    4.1.2  子宫内膜癌  Loret认为, 服用TAM 5 年后子宫内膜异常发病率由11.2%上升为61.3%。与TAM 有关的子宫内膜癌多为分化较好的腺癌, 也有分化较差的肿瘤, 如恶性苗勒氏管混合瘤或肉瘤。TAM 引起子宫内膜癌与年龄、用药期限、累计用药量及绝经状态有关, 与每日用药量无关, 与子宫内膜癌的组织分型及分级无相关性。对于TAM 治疗乳腺癌继发子宫内膜癌的发生是真正的增加, 还是观察的偏差, 目前尚不能肯定, 即在明确雌激素及TAM 导致子宫内膜癌之前还应考虑其他因素。
    4.2  对子宫肌细胞的影响  由于子宫内膜细胞及间质细胞均含有ER 、PR 受体, 长期TAM 治疗可引起子宫内膜增生, 同样也可引起这组疾病的发生。TAM 对子宫肌瘤的发生、发展有促进作用。
    4.3  对卵巢的影响  有资料报道TAM 可使卵巢囊肿发病率增加。TAM 诱发卵巢囊肿的机制尚未明确, 可能是TAM 促进血中FSH 、LH 的水平, 使卵泡过度刺激而形成; 也可能是TAM 直接作用于卵巢的颗粒细胞, 从而使卵泡过度生长。
5  总结
  三苯氧胺作为乳腺癌内分泌治疗的主力军,疗效是显著的。临床病理特征显示服用TAM 时间的长短与某些妇科异常情况出现的频率相关, 子宫内膜息肉与宫颈息肉的发生率明显升高,卵巢病理改变主要以功能性卵巢囊肿为主。对于需要进行内分泌治疗的乳腺癌患者, 绝经妇女可以考虑在行TAM 治疗前进行卵巢、子宫切除术。
【参考文献】
  1 Rachel S,Suleiman M ,Jiang S ,et al.Breast cancer Endonncrine Resistance:How Growth Factor Signaling and Estrogen Receptor Coregulator Modulate Response.Clin Cancer Res,2003(suppl),9(1):447-454.
  2 Ferrari S,Manfredini R,Tagliafico E,et al.Leukemia,1994,8(Suppl 1) :S91-94.
  3 Nitta T,Sato K.Nearosugery,1994,34(2):309-314.
  4 HnatowichDJ,Winnard PJr,Virzi F,et al.J Nucl Med, 1995,36(12):2306-2314.

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