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生物感磁研究:北大谢灿课题组发现磁感应蛋白
来源:北京大学定量生物学中心  2015-11-18 18:37


            北大谢灿课题组:或揭开“第六感”之谜

    2015年11月16日,北京大学生命科学学院的谢灿课题组在Nature Materials杂志在线发表论文,首次报道了一个全新的磁受体蛋白(MagR),该突破性进展或将揭开被称为生物“第六感”的磁觉之谜,并推动整个生物磁感受能力研究领域的发展。

    在自然界中,有些生物天生自带指南针属性,可以长途跋涉不迷路,例如帝王蝶、鲑鱼、龙虾、海龟、迁徙的鸟类等。还有一些生物,会按照地球磁场的方向筑巢、打洞或者睡眠,如指南白蚁、鼹鼠等等。科学家们认为,生物之所以具有这种神奇的“方向感”,原因之一在于它们的感觉系统除了视觉、听觉、嗅觉、触觉、味觉之外,还有被称为“第六感”的磁觉:即生物利用地磁场识别自身的行为方向。

    地球可以被看成一块大磁铁,地磁的南北极和地理南北极是相反的(地球北极是地磁南极,地球南极是地磁北极),并且地磁南北极之间的连线和地理南北极之间的连线有一个偏角(磁偏角)。地磁场的磁感线在地球内部和两个磁极的连线重合,在地球外部围绕地表上空形成闭合曲线(如下图)。

对于有“磁觉”的生物可以利用地球磁场指示方向,科学家们为此已探究了几十年。他们好奇的是,生物到底是怎样感知到0.35-0.65高斯量级的弱强度地磁场(一般永磁铁附近的磁感应强度为4000-7000高斯),并且准确辨别磁场方向的?为什么我们人类不能从意识上感知地磁场?客观上,有的人有方向感,而大多数人都是路痴,虽然相关研究表明地磁场能够影响人类视觉系统的感光能力,但是人类是否具有感磁能力仍然存在争议。

生物磁感受的研究历史

1971年,康奈尔大学的研究员在鸽子头部固定磁铁,在空旷草地放飞,然后记录鸽子的飞行方向,发现这些携带磁铁的鸽子变得完全没有方向感。之后不久,美国科学家Blakemore在沼泽沉积物和海洋淤泥中分别观测到感应磁场的细菌。这种细菌体内有富铁物质,能够被磁铁吸引。1984年又发现食米鸟的喙部有大量铁磁矿。20年后,人们用透射电镜能清楚观察到家鸽上喙部的富铁微粒。基于以上事实,美国科学家提出了“生物磁受体理论”。

然而,针对趋磁细菌中磁小体形成的相关基因,在高等生物中没有找到同源基因,说明高等生物的磁感应可能是采取了一种截然不同的机理。2012年有研究表明鸽子鸟喙的铁来自于巨噬细胞,而不是神经细胞,这一结果动摇了基于铁磁物质的磁感应假说。从上世纪八九十年代开始,一些奇怪的实验现象给科学家们带来了新的困惑。比如,研究发现,欧洲知更鸟European Robin的磁导航能力竟然同时还受到光的影响——蓝绿光下可以正确导航,红光下它就找不着北了。按理,铁磁物质跟光波长应该没什么关系,那么,生物体内到底是什么物质在感受到磁场,并且受光的影响?

早在1978年,美国伊利诺伊大学教授Schulten提出了“自由基对理论”模型,他认为磁受体很有可能来自一种名为Cryptochrome(简称Cry)的蓝光受体蛋白。也就是说,生物“磁感”过程涉及电子在磁场下的量子化学反应,并且需要视觉系统的参与。这个模型后来成为许多理论工作的雏形,并由RitzWiltschkos等人逐步完善。因此,Cry蛋白几十年来一直是唯一的磁受体蛋白的候选者。

生物感磁研究的新突破

北京大学生命科学院谢灿课题组提出基于蛋白质的生物指南针模型,存在一个铁结合蛋白作为磁感应受体(Magnetoreceptor,MagR)。该蛋白通过线性多聚化组装,形成了一个棒状的蛋白质复合物(Magnetosensor),就像一个小磁棒一样有南北极。于是,此前所推测的感磁相关蛋白Cry就和磁感应受体MagR通过相互作用,在MagR棒状多聚蛋白的外围,缠绕着感光蛋白Cry,从而实现“光磁耦合”。

按照这一理论模型,谢灿课题组通过计算生物学预测、果蝇的全基因组搜索和蛋白质相互作用实验,终于发现并确定了一个全新的磁受体蛋白(MagR)。

MagR属于铁硫簇结合蛋白(简称铁硫蛋白),每一个蛋白单体都结合一个二铁二硫形式的铁硫簇。生化实验和电镜结构分析,结合蛋白质结构模拟,呈现了这一蛋白质生物指南针的组成和架构,与预测的模型完全吻合。

生物物理学和物理学实验证明,MagR蛋白复合物具有明显的内禀磁矩,能通过磁场在实验室富集和纯化得到。实验不仅能从物理性质上测量该蛋白在溶液状况下的磁性特征,而且利用电镜可以观察到MagR蛋白质复合物能感应微弱的地球磁场(0.4高斯),即MagR是沿地球磁场排列的,而附加磁场能导致这种排列更加有序。该蛋白质晶体呈现极强的磁性,明显受铁磁物质吸引,当外界磁场突然反向时,蛋白质棒状复合物会发生180°跳转。分析认为MagR蛋白在棒状多聚复合物的轴线上有由铁硫簇形成的弱环形电流,经动物免疫组织化学实验证明,磁感应受体MagR和光感受体Cry在鸽子视网膜上存在共定位,意味着动物可能因此而“看”到地球磁场的存在。

铁硫蛋白属于进化中非常古老的蛋白家族,很多高等生物中的铁硫蛋白在细菌中也广泛存在(如真核生物的MagR在细菌中的同源蛋白名为Isca1)。铁硫蛋白最早由美国科学家Helmut Beinert在1960年发现,其后得到了广泛研究,包括Isca1的组装过程、生理学功能以及异常导致的疾病等等,但是一直没有人把铁硫蛋白和生物感磁动物迁徙联系在一起。编码该蛋白的磁受体基因magr从昆虫到人类高度保守,可能意味着生物磁感应机制的保守性。

最近几年,在果蝇和拟南芥中都发现了一些与Cry相关的感磁行为,比如磁场影响果蝇的生物钟周期,用磁场训练果蝇走T型迷宫,磁场强度影响拟南芥生长等等。研究人员通过遗传突变实验证明了感磁行为与Cry蛋白有关,通过调节实验环境中的光强以及光波段,证明了感磁行为依赖于蓝光波段的光,而Cry早已被证明是广泛存在于生物界的蓝光受体蛋白。但是,以往只是这些实验现象推测Cry蛋白是“光耦合感磁通路”中必不可少的成员,并没有直接证明Cry就是第一个接受到磁场信号的受体蛋白。虽然在体外通过瞬态光谱测量到了Cry蛋白的信号态寿命受磁场强度的影响,但在理论上磁场产生的能量差和实际测量到的蛋白质产生的信号都十分微弱,生物要通过Cry蛋白感应地磁场信号,必须有特殊的信号放大机制,MagR可能正是起着放大信号的作用。

磁控生物学新机遇

谢灿课题组建立的基于MagR蛋白生物指南针感磁机理,强烈撼动了20多年Cry蛋白为“第一磁受体蛋白”理论架构“远程调控”一直是合成生物学的一个热门领域,磁感应蛋白MagR的发现给磁控生物提供了新的机遇。

相对于光控和温控,磁场控制有着穿透力强、损耗小、覆盖大、毒性低、副作用少、安全性高等优势,但由于缺少好用的磁感应元件,该领域的发展一直举步维艰。比较成功的例子是基于趋磁细菌磁小体的研究以及洛克菲勒大学Friedman等人利用铁蛋白打开离子通道的工作。

趋磁细菌合成磁小体的过程十分复杂,涉及30-40个基因,研究人员还只能做到将整个基因簇导入近缘物种红螺菌,使之合成一串线性排列、生物膜包被的磁小体。目前磁小体人工合成的可控性以及其磁学性能都不太理想。而铁蛋白束缚的氧化铁,具有超顺磁性,在320  or  290高斯磁场作用下,能产生10pN(1pN=10-6N)的拉力,研究人员通过巧妙的设计,使得这种拉力作用在钙离子通道蛋白上,从而将磁场信号转化为生物信号。铁蛋白由24个亚基组成,整个蛋白有450 kDa(生物学中蛋白质的分子量单位,1kDa=1000摩尔质量),在自然条件下主要负责对铁的储存和转运,并不具有磁感应功能,要将其用作磁感应元件还需要一些人为的设计。

谢灿课题组发现的新型磁感应蛋白MagR,只有14.5kDa,其单体只有130个氨基酸左右(不同物种略有差异),更方便进行基因操作,对目标生物的负担也会更小。而且,MagR具有亚铁磁性,能响应普通磁铁,理论上还能感应地磁场强度的磁场,或许MagR是更为理想的磁感应元件。由于MagR的独特磁学性质,可能将直接引发基于MagR蛋白质的一系列由磁场来操控生物大分子乃至细胞行为、动物行为的各种应用。当然,从磁感应元件的角度考虑,如何让蛋白具有更灵敏的感磁性能,如何利用MagR蛋白将磁场信号转化为生物信号还需要研究人员进一步探索。

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