在生命科学中,“转座子”是一种既熟悉又陌生的遗传学概念。说熟悉是因为转座子的发现是近代遗传学史上里程碑式的事件,只要你接受过系统的遗传学教育,就应该知道著名的“跳跃基因”和那位集智慧与美貌于一身的倔强老太太——转座子的发现者芭芭拉·麦克林托克;说不熟悉是因为对于一般人来说,恐怕都对“转座子”概念说不出个所以然来。
转座子的发现者 芭芭拉·麦克林托克
自然界的生命系统是一光怪陆离、五彩斑斓的大组合。为什么会有形形色色的生命体现象,原因就在于“转座子”在基因组中具有多样性的色彩调控功能,它为大自然写出了千彩绚丽的杰作,让人拍案叫绝。
许多真核生物基因组的大部分都是由转座子组成。我们人类基因组的近一半都是转座子,而许多粮食作物基因组中转座子所占的比例就更高了,比如玉米、大麦和小麦基因组中转座子占的比例都超过了85%。有人曾经这么描述转座子和基因组之间的关系:“基因组从出现就一直在经历一场和转座子及逆转录病毒的战争。这场战争旷日持久,血流成河。真核生物的基因组中到处是这场战争留下的疤痕。”是的,经过数万、数十万年甚至数百万年的共同进化,转座子和宿主基因组早已习惯了和平相处,以至已经融为一体。虽然二者偶尔有擦枪走火的时候,但它们的共同存在不会改变。转座子还是物种演化的重要驱动力,它推动了基因组的快速扩增,为物种的演化提供了丰富的遗传变异。事实上,我们熟悉的许多生物性状都和转座子有着密不可分的关系。
转座子插入导致豌豆皱粒
我们知道,孟德尔豌豆实验的品种——黄色圆粒和绿色皱粒。恰恰正是这一对“黄色-绿色”样本为人类打开遗传学大门的钥匙,竟然就是转座子的杰作。豌豆皱粒的表型是因为一个转座子插入淀粉分支酶基因中,导致基因失活,进而影响种子中淀粉、脂类以及蛋白质的代谢所致。另外,葡萄皮颜色的变化,血橙的形成,甜瓜花性别的分化,以及番茄果实形状的变化等等,都和转座子有着千丝万缕的联系。
然而,我们在提到进化论时,首先想到的便是达尔文;说起遗传学,孟德尔和他的豌豆实验就会浮现眼前;谈论起现代分子生物学,沃森和克里克的大名许多人都能脱口而出。可是,当问你转座子的发现者是谁时,恐怕大多数人的脑海里是一片空白。
其实,转座子和DNA双螺旋结构一样,被公认为是20世纪遗传学史上两项最重要的发现。这两个发现都获得了诺贝尔生理学或医学奖。不过,相比之下,转座子的发现者芭芭拉·麦克林托克就相对要“鲜为人知”了。
芭芭拉·麦克林托克的一生是精彩的,也是坎坷的。她经历了人生的大起大落,尝遍了人间的辛酸冷暖。
实验室中的芭芭拉·麦克林托克
芭芭拉1902年出生于美国,1923年在康奈尔大学获理学学士学位,1927年获得植物学博士学位。从博士阶段开始,芭芭拉就一直从事玉米的细胞遗传学,并为该领域奉献了自己一生的年华。当时的细胞遗传学才刚刚兴起,芭芭拉和同事一起,开创了细胞遗传学这一新兴学科,并作出了一系列重要发现。
芭芭拉首次从形态学上描述了玉米完整的染色体,并成功将部分性状定位到染色体上,确定了它们之间的连锁关系。同时,她还详细描述了三倍体玉米的染色体形状,该研究成果被评为康乃尔大学1929-1935年科研重大突破之一。1930年,芭芭拉首次在实验中观察到减数分裂中出现的同源染色体交叉互换,并于次年证明了染色体互换和连锁基因的重组关系,直接证明了摩尔根提出的“染色体交换导致基因重组”的假说,并在此基础上发表了首张玉米连锁遗传图谱。
由于其在遗传学领域一系列重要的贡献,芭芭拉得到了学术共同体的一致认可,各种荣誉以及社会的赞誉扑面而来。1944年芭芭拉当选为美国科学院院士,是美国历史上第三位获得该荣誉的女性。1945年,她又成为“美国遗传学会”(Genetics Society of America)的首位女性主席。在许多科学家和普通民众的心目中,一颗学术新星正在冉冉升起。 可以说,当时的芭芭拉迎来了人生中的第一个巅峰。然而谁曾想到,这一切的赞美和荣誉却随着她对于转座子的研究而戛然而止。
芭芭拉着手转座子的研究,缘于她对玉米籽粒颜色变化的困惑:同一根玉米上的籽粒颜色变化多种多样,并且籽粒的颜色并不能稳定地传给下一代。为了找到问题的答案,芭芭拉开展了一系列杂交以及细胞遗传学实验。经过大量的统计和观察,芭芭拉发现玉米籽粒颜色的变化与9号染色体上的一些基因有关,其中的一个基因影响色素的合成。当这个基因存在时,籽粒有颜色,而当这个基因不存在时,籽粒就无颜色。但是,实际的情况并非这么简单。在这个与色素合成相关的基因附近还有一个解离因子Ds(Dissociation),Ds能够影响色素合成基因的表达。当Ds存在时,色素合成基因不能表达,玉米籽粒为白色;如果Ds从色素合成基因附近解离,基因又可以正常表达,籽粒就有了颜色。更有意思的是,Ds能否被解离,还受到另外一个激活因子Ac(Activator)的调控。Ac可以促进Ds的解离,如果没有Ac,Ds是无法解离的。这就是著名的“Ac-Ds调控系统”。为了揭示这一系统的调控机制,芭芭拉从1944年到1950年共花费了长达六年的时间。
在“Ac-Ds调控系统”中,Ds基因和色素合成基因位于同一条染色体的相邻位置。不过,Ac可以和Ds相距很远,甚至可以不在同一条染色体上。在受到Ac的激活作用解离之后,Ds可以重新整合到染色体上,其位置是不确定的,它可以整合到其它染色体上,也可以重新整合到原来位置的附近。也就是说,这个Ds是可以在染色体上任意“跳跃”的。芭芭拉认为,由于Ds解离的时间有早晚、长短的不同,于是就导致了玉米籽粒上色斑的大小不一。
1950年和1951年,芭芭拉将自己的研究成果分别以《玉米易突变位点的由来与行为》和《染色体结构和基因表达》为题的论文,进行了公开发表。
芭芭拉关于“跳跃基因”的研究发表之后,在学术界一片哗然。当时的人们认为这项研究是不可理喻的,因为当时的学术界普遍认为,基因在染色体上是固定不变的,都有一定的位置、距离和顺序,它们只可以通过交换重组改变自己的相对位置,通过突变改变自己的相对性状。然而芭芭拉关于“基因的表达可以受到调控而改变”以及“基因可以在染色体上跳跃”的发现,极大地挑战了当时人们的认知。一时间,各种批评声、质疑声汹涌而来,芭芭拉逐渐成为行走在主流学术界边缘的人。这些否定甚至敌意逐渐使芭芭拉心灰意冷,在多次试图向学术界介绍自己的研究成果而失败之后,她选择了对自己的发现避而不谈,并且从1953年起,芭芭拉不再在学术刊物上发表任何实验结果。
往昔的荣耀不在,芭芭拉逐渐成为了“孤家寡人”,学术界也慢慢淡忘了这位曾经红极一时的学术新星。不过,人们的忽视并没有动摇芭芭拉的决心,她仍然坚持默默地日复一日年复一年地从事自己的玉米遗传学研究。
20世纪60年代初,法国科学家雅各布和莫诺发现了大肠杆菌的“乳糖操纵子模型”,揭示了生物体内基因调控的机制,也从一个侧面印证了转座子调控基因表达的作用。“乳糖操纵子模型”很快受到了学术界的认可,雅各布和莫诺也于1965年获得诺贝尔奖。此时,芭芭拉的“跳跃基因”还是没有受到人们的重视,学术界仍然视“跳跃基因”为异端邪说。又过了十多年,当多位科学家分别在细菌、酵母和病毒中都发现了转座子的存在时,芭芭拉二十多年前的重要发现才重新回到主流学术界的视野中。
当人们重新审视芭芭拉在玉米中进行的转座子研究时,不禁惊讶于她超前的科学发现,感叹于她超常的坚韧力和忍耐力。1983年,芭芭拉以81岁的高龄凭借着对转座子的开创性研究获得了诺贝尔奖,她也是遗传学领域内第一位独立获得诺奖的女性科学家。
值得一提的是,芭芭拉终身未婚,她把一生都奉献给了自己钟爱的科学事业。从这一点说,芭芭拉是伟大的。同时,她的一生也是传奇的。在“四面楚歌”孤立无援的情况下,还能不忘初心,默默无闻、与世无争地做自己的科学研究,这份坚韧不拔的毅力值得我们每个人学习。在芭芭拉的晚年,她曾说过这么一句话,是她一生最完美的注解:“If you know you are on the right track, if you have this inner knowledge, then nobody can turn you off ... no matter what they say”( 如果你知道自己走在了正确的轨道上,那么你就无法做到)。这句话,也许值得我们每一个人深思。
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