麻醉相关因素影响术后谵妄发生的研究进展

作者：杨海粒，王国年，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院麻醉科

术后谵妄（postoperative delirium，POD）是一种术后急性的精神紊乱状态，其特征为意识障碍、认知能力的改变（记忆缺陷、定向障碍或语言障碍）或感知障碍的发展。有文献报道，POD的发病率根据诊断标准、人口研究和外科手术类型的不同为10%～70%，其中重症住院患者POD的发生率为35%～80%。

POD会严重影响患者术后的恢复、延长患者住院时间、增加患者治疗费用，严重者会危及生命。其通常发生在术后2～7h，且在术后24h内症状波动较大，若未能及时发现和治疗会给患者带来极大的危害。因此，POD的早期诊断和预防显得尤为重要。有研究表明，高龄、神经精神疾病、精神药物的使用、营养不良、重要脏器损害、贫血等是诱发POD的重要因素，围术期失血和输血、手术时间长、机械通气时间延长、深麻醉、疼痛、手术创伤、感染、炎症反应等是促发POD的重要因素，具有以上因素的患者是发生POD的高危人群。POD高危患者在经历手术后发生POD的概率增加，因此对于这类患者应在术前、术中、术后采取预防措施。现就麻醉相关因素影响POD发生的研究进展予以综述。

1.麻醉前患者的状态

1.1年龄

POD是任何年龄段均可发生的并发症，从儿童到老年人发病率各不相同。一般认为，老年人的发病率较高。同时，经历短期手术后发生POD的患者年龄明显大于未发生POD的患者，且年龄超过70岁是POD发生的独立因素，其机制为随着年龄增加，老年人各项功能减退，脑退行性改变导致递质传递障碍，应激反应增强。一项Meta分析表明，高龄手术患者发生POD及术后死亡的风险增加，其中部分POD患者若未及时治疗会发展为痴呆。

老年综合评估是一种从患者的身体、心理和社会等多方面评估以改善老年患者预后的工具，是预防高龄高危手术患者POD的重要方法。此外，POD是也学龄前儿童（5～7岁）的常见并发症，其机制可能与年龄相关的心理问题和脑部炎症影响有关。

1.2精神状态

术前有严重焦虑或恐惧的患者对麻醉和手术的耐受力差，其中12%的患者会发生躁狂型谵妄，5%会发生抑郁型谵妄。对于无脑器质性病变且精神压力较大的患者，术前应积极采取心理疏导以减少POD的发生。目前，常用简易智力精神状态检查量表、老年抑郁量表15和活力指数来评估心理功能。研究发现，低简易智力精神状态评分、高老年抑郁评分与POD的发生显著相关，其可作为POD的独立预测因子，提示POD可能与精神因素（抑郁症、认知功能障碍）有关。因此，在术前对患者进行精神状态评估具有重要意义，可筛选出抑郁症、认知功能障碍等精神疾病患者，且对易诱发POD的患者尽可能地选择非手术治疗（放疗或化疗）。

1.3睡眠呼吸障碍（sleep-disordered breathing，SDB）

阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是最常见的SDB类型，其特点为在睡眠期间反复发作的上呼吸道完全或部分阻塞，常导致低氧血症和睡眠破碎。OSA常与心血管疾病、高血压和认知障碍等同时发生，故患者术后发生并发症的风险增大。研究表明，SDB可能与谵妄有关，这与严重OSA患者阻塞性呼吸暂停期间局部脑血流减少，间歇性缺氧增加氧化应激，激活分子氧传感器，诱发慢性炎症状态有关。而SDB的严重程度与脑脊液中阿尔茨海默病生物标志物载脂蛋白E3等位基因上总Tau蛋白和淀粉样蛋白β42的增加有关。研究显示，连续气道正压通气治疗可恢复老年患者的认知功能，改善生活质量。

1.4重大疾病史

罹患癌症、其他重大疾病需麻醉手术或使用能通过血脑屏障化疗药物的患者，由于自身疾病的严重性POD的发生率升高。研究发现，使用能穿透血脑屏障的化疗药物是癌症患者发生POD的重要危险因素，其机制可能为药物导致血脑屏障中断，从而使药物进入脑组织并大量蓄积。因此，对待这类患者在选择麻醉方法、麻醉用药及术中管理时应慎重。研究显示，营养不良患者POD的发生率是营养正常患者的3倍，且应用简易营养评价精法可预测患者POD的发生。而慢性病患者易出现代谢紊乱、营养不良和心脑血管疾病导致抑郁或痴呆。研究发现，严重的营养不良与心脏手术后谵妄的发生相关，严重的营养不良包括低体质指数和低蛋白营养不良，其对生活质量及术后恢复均有不良影响，易导致POD的发生。

2.麻醉用药

2.1麻醉前所用药物

临床上，常用的麻醉前用药有长托宁和阿托品。其中，长托宁能阻断外周胆碱能受体。而阿托品作为M胆碱受体阻断药可竞争性拮抗乙酰胆碱或胆碱受体激动剂对M胆碱受体的激动作用。有文献报道，两者联合应用会使POD的发生率升高。这可能与神经递质学说有关，由于两种药物联合应用时自主神经节突触传递减少，不同部位的胆碱能通道损伤，产生不同程度的认知、记忆、意识损害。此外有证据表明，使用小剂量氟哌啶醇或小剂量非典型神经安定剂可降低POD的发生率或减轻其严重程度和缩短持续时间。一系列小规模研究发现，术前使用氯胺酮、术中使用地塞米松或镁可降低POD的发生率。

2.2全身麻醉药

有学者对小鼠进行研究发现，一些吸入性麻醉药特别是七氟烷会直接破坏脑血管内皮细胞，由此增加血脑屏障的通透性，导致脑内平衡紊乱。而血脑屏障功能未恢复正常会导致短期内的认知功能障碍，若长期未恢复会发展为痴呆。另外，外周创伤发生应激反应后，相关细胞释放作用于海马体的炎性细胞因子，也可破坏血脑屏障的完整性，导致认知功能障碍。

由于血脑屏障对POD的发展起重要保护作用，选择麻醉药物时应尽量选择对血脑屏障伤害小的药物，特别是年龄较大人群，他们的血脑屏障更加脆弱且不易恢复。丙泊酚作为γ氨基丁酸A受体激动药，可作用于腹外侧视前核，不抑制去甲肾上腺素的释放，但能有效维持人体正常的睡眠-觉醒周期，故能减少谵妄的发生。其起效快，作用时间短，镇静作用强，心血管事件发生率低。且静脉注射丙泊酚治疗活动过多型谵妄疗效理想，药物不良反应发生率低。

2.3镇静镇痛药

2.3.1阿片类药物

阿片类药物是临床常用的术后镇痛药，由于其不良反应较多，易引起谵妄、呼吸抑制，药物成瘾等，故临床应用范围逐渐缩小。其中，哌替啶是最易引起老年人谵妄的阿片类药物，所以目前已不推荐全身使用哌替啶进行术后镇痛。且术中或术后对POD高危人群使用阿片类药物可使POD的发生率增加2～3倍。

然而对手术创面较大的患者，术后的疼痛较为剧烈且不易耐受，故需给予一定深度的镇静镇痛，否则患者会出现精神紧张、焦虑等一系列应激反应，且患者会因惧怕疼痛不能主动排痰而造成肺不张或肺感染，同时也会因惧怕疼痛拒绝运动而延长康复时间。因此，麻醉医师需根据每例患者对疼痛的耐受程度、手术创面大小、病情进展、白天夜晚活动不同等辅以必要的指征（血压、心率、静脉血氧含量、脑电双频指数等）监测，同时使用Ramsay镇静评分或改良的警觉/镇静评分等工具综合判断患者所需镇痛药物的种类、剂量和输注速度。

地佐辛用于术后镇痛虽不会增加POD的发生，但其能否减少POD的发生有待进一步研究，且地佐辛的镇痛效果与吗啡相似。地佐辛作为阿片受体激动-拮抗剂，可激动κ、μ受体，呼吸抑制和成瘾性小，且对心功能和血压无明显影响。

2.3.2α2受体激动剂

右美托咪定是高选择性α2激动剂，其作用于脑干蓝斑核内α2肾上腺能受体，可减少去甲肾上腺素的释放，产生镇静、抗焦虑、催眠和交感神经松弛作用，同时具有减轻疼痛、诱导自然睡眠、减少睡眠剥夺及阿片样物质神经毒性的作用。研究证实，右美托咪定不仅可以预防谵妄，还可有效治疗谵妄。Luan等研究发现，右美托咪定可显著减少麻醉诱导期间依托咪酯引起的注射痛和肌阵挛，且建议在麻醉诱导前10min内静脉注射0.5μg/kg的右美托咪定，效果好且不良反应少。同时，右美托咪定可明显抑制手术刺激的应激反应，且不同剂量的右美托咪定对苏醒时间及苏醒期谵妄和躁动的影响不同。有研究发现，在儿童全身麻醉中使用0.5μg/kg的右美托咪定可安全有效地预防儿童术后苏醒期的躁动和谵妄，减少术中麻醉药用量及减轻术后疼痛。

2.3.3非甾体抗炎药

有研究发现，全身炎症反应可导致认知功能障碍，而认知功能障碍的发生与小胶质细胞和血管周围巨噬细胞环加氧酶1的表达增加有关。环加氧酶1特异性抑制剂对细菌内毒素脂多糖所导致的认知功能障碍起保护作用，且可减少海马体和丘脑中前列腺素E2的表达。其中，布洛芬是一种使用广泛的非甾体抗炎药，其具有潜在预防性治疗炎症反应引起谵妄的作用。

疼痛是谵妄发生的主要危险因素，而帕瑞昔布钠是一种高选择性环加氧酶2抑制剂，可抑制手术创伤引起的环加氧酶2表达增加，减少前列腺素E2的释放，故其超前镇痛作用可提高术后镇痛效果。同时，老年股骨转子间骨折手术应用帕瑞昔布钠，不仅起效快、镇痛效果良好，还能降低POD的发生率，有利于患者康复。

3.麻醉方法

3.1椎管内麻醉

研究发现，与单纯全身麻醉患者相比，全身麻醉复合蛛网膜下腔麻醉患者术后需控制和辅助呼吸的时间明显缩短，能较早拔除气管导管，可减少气管导管对患者气道的刺激，减少患者的疼痛和不适感，从而降低POD的发生率。而硬膜外阻滞能减弱内源性刺激的传导，减少手术对患者的应激刺激和应激激素的产生，从而有效减少全身麻醉药的用量。

研究发现，全身麻醉复合硬膜外麻醉能阻滞手术区域交感神经，抑制伤害性刺激向中枢传导，减轻手术对大脑的损伤，进而有效减少老年患者肿瘤手术后谵妄的发生。褪黑素是松果体合成和分泌的内源性激素，其具有调节睡眠觉醒周期、抗氧化应激反应、昼夜节律等功能，可发挥镇静、抗焦虑等作用。研究发现，与单纯全身麻醉患者相比，硬膜外复合全身麻醉患者血浆褪黑素水平较高，术后躁动的发生率较低。其机制可能为硬膜外麻醉抑制下丘脑-垂体-肾上腺素轴，阻断外周应激刺激传入。

3.2星状神经节阻滞

星状神经节阻滞交感神经可增加脑血流量，改善脑氧供需平衡，用于脑缺血患者的治疗。虽然老年患者脑组织发生退行性变对缺血、缺氧、应激刺激的耐受性差，术后易发生谵妄，但术前使用1%利多卡因进行星状神经节阻滞可减少老年手术患者POD的发生。其机制可能为星状神经节阻滞可阻断交感神经干，解除颅内血管痉挛，扩张血管、降低血管阻力，从而改善大脑的血液循环和氧供需平衡。

研究发现，去甲肾上腺素水平升高可导致创伤后应激障碍相关的焦虑症状，而星状神经节阻滞可降低大脑中的去甲肾上腺素水平，重建褪黑激素节律，进而缓解创伤后应激障碍相关的焦虑症状。

4.麻醉管理和随访

4.1术中麻醉管理

低脑灌注或低动脉血氧饱和度导致脑氧传递减少，这两种机制很可能导致脑损伤并在术后表现为谵妄和（或）认知障碍，且低脑灌注和低动脉血氧饱和度持续的时间影响POD的严重程度。老年患者行髋关节置换术后谵妄的发生率较高，其机制与术中发生脑脂肪栓塞有关；且20%注入骨水泥的患者术中会发生低氧血症和低血压，这也是POD发生的机制。

在低血压、低血氧、低血糖等情况下POD的发生率增加，这可能与氧化代谢基质的供应、吸收和利用减少有关。葡萄糖是脑细胞活动的唯一能量来源，与脑的各种功能活动相关。故大脑代谢水平降低会导致脑的功能障碍，同时认知功能也会损坏。深度麻醉通常在老年患者中出现，其可诱发POD，而术中使用脑电双频指数监测可减少深度麻醉的发生及麻醉药物的神经毒性。快速康复手术根据患者的实际状态，利用保留阿片类药物的多模式镇痛方法、优化的液体管理、减少术后留置管、早期术后活动、早期经口进食等方法减少术后并发症的发生，优化术中管理，加强患者术后恢复。

4.2麻醉后监测管理

在麻醉后监测治疗室（post anesthesia care unit，PACU）有4.7%的患者会发生POD，这与患者气管导管意外拔出、导尿管和静脉导管移除及皮肤淤伤有关，持续时间为15～20min，多数患者可在出PACU前恢复正常认知状态。有学者运用中文版意识模糊评估表诊断PACU中年龄＞55岁的髋关节手术患者，结果显示其谵妄发生率为45%，在住院期间PACU中POD的发生率较高，且患者在术后数天内仍存在谵妄症状，甚至有些患者在出院后认知状态仍较差。

4.3术后镇痛管理

镇痛管理是术后预防POD的重要环节，传统的镇痛药物和镇痛方式比较单一，虽然能起到良好的镇痛效果，但所需使用的镇痛药剂量较大，不良反应较多且影响患者的预后，故安全高效的镇痛成为临床研究的重点。多模式镇痛联合不同作用机制的镇痛药物和（或）不同镇痛方法（局部浸润、静脉镇痛、硬膜外镇痛、口服镇痛等）使镇痛作用协同，镇痛完善，且药物剂量和药物不良反应减少。研究发现，多模式镇痛应用于老年术后患者可获得较满意的镇静效果，不仅可改善术后疼痛情况，促进早期术后活动有助于康复，还利于切口愈合，减少镇痛药的用量和不良反应，降低谵妄的发生率，是理想的镇痛方法。

4.4随访

术中知晓是指患者在全身麻醉期间存在意识和记忆，且在术后能回忆与手术相关的内容，给患者造成严重的心理和精神创伤。在对经历心脏手术且发生POD高龄患者1年的随访中发现，心脏手术患者易发生术中知晓，影响患者术后恢复，降低生活质量，但通过专业人员的指导可减少患者痛苦，且治疗效果良好。因此，术后专业的护理与指导对POD患者十分重要，不仅可以提高患者术后的生活质量，也是治疗POD不可缺少的重要环节。老年外科患者POD预防和治疗的共识建议，术后实施非药物措施以减少POD：降低噪音和保持昼夜节律，避免不必要的留置导管，早期运动和早期营养等。

5.小结

现代医学的宗旨是个体化医疗、个体化用药、在治疗疾病的前提下尽量提高患者术后的生活质量，这是麻醉医师在制订麻醉方案时必须考虑的。POD的发生影响患者的预后，其影响因素、预防措施及治疗方法均得到高度重视。虽然麻醉相关因素可影响POD的发生，但其机制尚未完全明确。未来，应深入研究麻醉相关因素影响POD发生的机制及探讨应用麻醉相关因素预防和治疗POD的方法。

来源：杨海粒,王国年.麻醉相关因素影响术后谵妄发生的研究进展[J].医学综述,2018(18):3683-3687+3692.