写靶向轮换，自然开篇必须向伟大的抗癌斗士——伟大的点灯人憨叔致敬！
憨叔以“尝百草”方式开创的靶向轮换传奇仍然在续写并会流传久远，更重要的是，无论在过去还是今天，靶向轮换仍然延长着无数曾经被预估活不过3个月或者经济并不充裕的肺癌草根病友；靶向轮换也让身边一些在英国和美国任职的主流医生惊叹不已；靶向轮换也让肺癌患者第一次了解到如此众多的不同类型药物可以如此巧妙应用；靶向轮换也让更多的草根病友受益无穷，并重新点亮生命的希望之光！
伟大的憨叔（也称：憨豆先生）开启的靶向轮换方法和自身11年多的抗癌实战记录，点亮和启发了今天所有肺癌草根病友应用靶向药治疗的思路和经验创新，从无知到认知，从迷茫到理智，从惶恐到勇敢，从孤单到自信。
知名并不难，却难在伟大，伟大的前提必须自身经历如鹰重生般的痛苦和磨难后，将生命重启之光和生命希望传遍天底下每一个还在遭遇病魔苦难的人们，只要精神还在，使命就不会熄灭。
为何要靶向轮换
1）靶向药会耐药，医药水平还没有开发出对付耐药的“N”下代次药品。
人体有着不少于2万个基因，如果缩小我们的GPS定位范围， 肺腺癌基因EGFR，ALK，Ros1 三个突变无疑是必检测和主要基因突变，针对这3个基因突变的靶向药治疗已经取代化疗成为一线方案，但无疑都会面临耐药，只能一代药耐了上二代药克服耐药，二代药耐了上三代药克服耐药，但最终仍然会面临耐药并产生新的耐药突变，譬如：T790、Cmet、KRAS、 BRAF、PI3K、TP53，Mtor，，，譬如假设T790靶点的靶向药物9291耐药后下代次的药物是9293吗？（假如有的话），或者 CMET靶点的靶向药物184耐药后的下代次药物是185（假如有的话）？ “假如” 这个关键词很重要，通常假如的意思就是表示至少现在是做梦！
梦想从来一直离我们的目标很近，我们每天都在等，在努力，在寻，在盼，甚至有时变成了祈祷，，，，可是很遗憾，理想很丰满，现实很骨感，到现在世界连TP53和KRAS突变的靶向药也是空白的，尽管一直“临床了很多很多年”，但恰恰在患者服药却又不停耐药的进程里，这类突变与我们的关系却又最近，也经常出现在基因报告里（但是没有针对的上市的靶向药），或者干脆消失不见，让你全基因检测的结果就是全阴（没有任何突变），或者基因报告留下一个最早的确诊时的基因突变（已经耐药了），让你抱着试试的可能继续吃回最早的已经耐药的一代药（易，特，凯）的希望，当然大部分这样的希望都会在短期内或者一开始就立即破灭。所以，这里提醒下------基因检测报告固然重要，但不能成为你治疗服药的标准书。
（幸运的在ALK基因突变领域里，N代次耐药后的药品开发速度走在其它基因突变药品代次开发的前面，比较特殊，后面再叙）
2）肿瘤微环境是个动态过程，具备低氧，高压，酸性环境等特点，会逼迫自己在炎症的肿瘤微环境状态下，寻找不同的阶段和时机去生存和持续进化，于是就会有转移，尤其血管富集的肺部肿瘤，更容易发生转移，而控制转移才是抗癌重点。
想象一下，肿瘤细胞（毒蜘蛛）为了达到避免不让放化疗、靶向、免疫药物杀伤或抑制自身成长的目地，不断分泌各类新的毒素或分泌物（各类细胞因子影响和信号因子）来修复或者重建蛛网上的问题丝线（基因蛋白表达和信号通路），来加强自己的蛛网结构的坚韧度（抵抗能力）和 密度（更多信号传导通路途径，便于更多区域和不同类别的蛛网的串联形成，营造利于自己增殖、分化、迁移的蛛网环境。而一个个新的蛛网 蜘蛛的构成，也就形成了一个个的大小肿瘤微环境，而这些肿瘤微环境的性质却不一定全部相同，但无时无刻都处在一个动态邪恶状态，危机四伏。
这就是肿瘤微环境的进化，强大到令人惊叹，甚至过去人类大部分时间都是束手无策。
靶向轮换的价值和局限性在哪里？
1）让每类药物的有效使用总时间最大化利用，延长每个单药的耐药总时间
2）根据肿瘤动态异质特点，形成变化过程中的不同药物打压，动态--应对--动态
3）相比一种靶向药物应用到底，轮换更利于防止在肿瘤控制期间发生的转移和异质性
4）根据肿瘤进化规律：轮换可以同时抑制增殖---侵袭---转移 （靶向轮换是当今各类靶向联合应用的始创方法，一直引领靶向联合用药的创新）
5）不能完全阻止肿瘤强大的进化规律，但能有效延缓肿瘤进化的速度和进程，既：控制！
6）靶向轮换局限性：
* 靶向新药物推出速度不足够，用药有时不能覆盖其它稀少耐药突变靶点（这是肿瘤微环境进化5卫士的出发点之一）
* 仅仅只能控制，不能对肿瘤微环境内部进行质的改变（这点很重要，这是靶向轮换 肿瘤微环境进化方法干预的思路来源）
* 同样也会面临靶向全线疲软（后靶向时代）,但能赢得更多的稳定，时间，和生活质量！
为何靶向药会耐药
肿瘤细胞和肿瘤微环境是一个相互联系的整体，肿瘤微环境在调节肿瘤行为尤其是癌细胞对化疗药物的反应具有重要意义。单纯的杀伤肿瘤癌细胞的化疗药物几乎不能达到治愈的效果，近年来的分子靶向药物虽然在治疗初期疗效显著，但大多数病人在一段时期后病情复发并形成耐药，究其原因，主要包括：
1）药物靶点的基因突变丰度高低发生变化
2）药物靶点的基因突变发生改变
3）已经存在的耐药基因或代偿信号通路影响
4）药物治疗后导致的肿瘤微环境适应性改变-----既: 顽强的进化!
5）其它原因
除了本身人体的基因检测技术可以检测到人体基因突变的动态改变和丰度高低影响（一份全面的基因检测报告会提示），肿瘤细胞获得性耐药主要通过两种方式，第一种是肿瘤细胞内在基因改变的结果，即内在耐药性，包括药物排出泵的上调、解毒酶的激活或凋亡缺失、靶蛋白改变（我理解为蛋白表达下调）、新的信号通路激活等。第二种是外在因素，如细胞因子和生长因子的改变促进了肿瘤药物抵抗，即外在耐药性。外在耐药性又可以通过两种不同的方式起作用，一种是被动方式即通过阻止药物渗透到肿瘤内部而形成耐药性，另外一种是主动方式即通过分泌细胞因子保护肿瘤细胞免受抗肿瘤药物的杀伤。
导致耐药的肿瘤微环境是一个复杂的体系，其中不仅包含众多的细胞组分和非细胞组分，还牵涉到许多的信号通路，受损的肿瘤细胞能从周围环境中得到修复和代偿，并改变原来的生物学特性，所以单靶向药物的疗效并不持久，耐药很快会到来。因此，深入研究肿瘤细胞与微环境之间相互作用的分子机制，从整体上把握，设计多靶点药物，切断肿瘤细胞和微环境之间的联系至关重要，由此才可能在肿瘤治疗上取得进一步的突破。
而EGFR突变（18，19和21，20突变T790显子）的肺腺癌患者的靶向轮换，至少是当前全球医药生物仍未能完全攻破肿瘤的背景下的一个靶向尝试，如何结合免疫疗法的应用，将是未来探索的趋势。
肿瘤微环境是怎样形成的
肿瘤微环境最初形成过程 ：
1）肿瘤生长到1～2mm时，乏氧开始产生，并导致促血管生成的因子大量表如VEGF；VEGF作用于周围的小血管，增加其通透性，使得血管内纤维蛋白原和其他凝血因子漏出，在组织因子的作用下，凝血酶将纤维蛋白原水解为纤维蛋白。
2）同时，纤溶系统亦被激活，即活化的纤溶酶原激活因子将纤溶酶原水解为纤溶酶，后者则将纤维蛋白水解。
3）纤维蛋白及其水解片段进一步促进血管生成，趋化炎性细胞，并重塑局部组织结构，即为肿瘤微环境的雏形。
4）肿瘤微环境一旦形成，众多免疫细胞，如T细胞、髓源抑制性细胞(MDSC)、巨噬细胞（TAM）、肥大细胞、粒细胞、B细胞等，都被趋化（招募）至此，构成肿瘤微环境主要基质细胞。 当然，一些非免疫细胞，如成纤维细胞，在肿瘤微环境中亦发挥重要作用。除了细胞因素外，肿瘤微环境中的分子主要包括细胞外基质分子，如胶原蛋白、纤黏连蛋白和层黏连蛋白；多种酶分子，如金属基质蛋白酶(MMP)；大量的细胞因子和趋化因子；其他蛋白因子，如热激蛋白、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)和脂类介质等。
肿瘤微环境中的细胞和分子处于一种动态变化过程，反映出肿瘤微环境进化的本质，而其最终结局则是大量免疫抑制细胞，如髓源抑制性细胞(MDSC)、 调节性T细胞(Treg)、 肿瘤相关巨噬细胞(TAM)，以及大量炎性相关因子如IL-6、IL-10、TGF-β、MMP等在肿瘤微环境中大量聚集形成炎症环境，共同促进肿瘤免疫逃逸、肿瘤的生长和转移——所以，一旦开始抗癌，就必须坚定思路和战略: 务必终身抗癌, 务必终身抗炎。
为何会转移
正常细胞与其周围的组织环境之间存在动态平衡， 两者共同作用可以调控细胞活性，决定细胞增殖、分化、凋亡以及细胞表面相关因子的分泌和表达。而肿瘤发生恶变（细胞基因变异）的过程则是不断打破这一平衡的恶性循环过程。
肿瘤细胞无限增殖，就需要不停地建立适于自己生长的外部组织环境。而随着恶变的演进，肿瘤外部组织环境中的营养条件已不能满足肿瘤生长的需求；这时肿瘤细胞可以通过诱导血管生成等途径不断构建新的营养代谢网络，促进肿瘤细胞的生长，这一规律贯穿于整个肿瘤进展的过程， 是肿瘤不断恶变并发生转移的基础。早在1889年，Paget提出的“种子与土壤”假说就为肿瘤微环境概念的提出奠定了基础。作为“种子与土壤” 假说的扩展，准确地预测到作为“种子”的肿瘤细胞如果能够定居于适合其生长的“土壤”，即远端组织器官，肿瘤细胞必须与它周围的影响因子起协同作用，肿瘤微环境中的缺氧和酸中毒、间质高压形成，大量生长因子和蛋白水解酶的产生及免疫炎性反应等构成了肿瘤组织代谢环境的生物学特征，这种特性对于肿瘤的增殖、侵袭、迁移、黏附及新生血管的形成具有重要影响，是肿瘤不断恶变并发生转移的重要原因。
肿瘤转移是非常复杂的过程，肿瘤细胞从原发部位脱落后将经历局部浸润、血管侵犯、循环血液中生存、在远处转移器官的归巢和植入、实质的浸润、新环境的适应和继发肿瘤的生长。然而，肿瘤转移又是一个转移效率极低的过程，因为在这个过程中，从原发部位脱落的肿瘤细胞大约有90%的肿瘤细胞能够脱落到血中，然而仅有0.2%的肿瘤细胞才能形成微转移灶，0.02%的肿瘤细胞生长成转移瘤，而且常呈现特异器官亲合性，如肺癌易转移至脑、骨、肾上腺和肝。Paget提出器官微环境（“土壤”）可影响特定肿瘤细胞（“种子”）的种植、侵袭、存活、生长，肿瘤转移早期常呈现特异脏器亲合性，这个理论为肿瘤转移的早期研究奠定了一定的基础。
肿瘤细胞通过特定机制逃避免疫监视，并分泌多种细胞因子改变靶向转移器官微环境，为其浸润转移作准备。其次，肿瘤细胞通过多种途径促进血管新生，并增加原发病灶周围微血管通透性，促进肿瘤细胞进入血液循环系统。再次，循环的肿瘤细胞通过免疫逃逸存活于血液循环，黏附于转移靶器官，并继续存活、生长，最终形成转移灶。肿瘤的恶性转移除了与肿瘤细胞自身内在改变有关，依然离不开肿瘤细胞与微环境中间质细胞之间的相互作用。尤其是肿瘤浸润性免疫炎性细胞及免疫抑制细胞等，对肿瘤细胞恶性转移至关重要。
(很重要的一点是, 憨叔最早通过实战观察到了V靶点抗血管生成药物阿西替尼对本身抗癌的价值和高度受益,也敏感的注意到了V靶点药物对肿瘤微环境进化的干预价值. 那个年代,没有贝伐单抗在肺癌领域的应用,更没有V靶点药物对肿瘤微环境干扰的理论------各位将会注意到, 当今的靶向轮换中,V靶点药物和对肿瘤微环境进化进程干预的价值,应用比率越来越高 )
总结
沿着憨叔的步伐和打下的坚实基础， 坚定靶向轮换克服耐药和长期高质量生活的目标，21已经率先做了一大部分的创新记录和分析，譬如总结出的防止靶药脱靶方法、强V靶药连续不超15天、强CMET连带V靶药不连续、各类防止转移的联药方法、高林步、药物隔天联合吃法、抗炎药物加入轮换、多靶点药物加入轮换、靶向联合用药3连法、靶向药物混合于水服用方法、靶向联合高浓度VC和DCA（干预肿瘤细胞代谢）、靶向联合艾灸、'小贝伐'应用的创新，靶向联合5卫士肿瘤微环境进化干预成惰性肿瘤等等方法。在靶向轮换中加入更多联合方法的应用是特点也是2018年后的关键点。
靶向轮换方法无疑今天越来越成熟和完善，要感谢那些过往相互扶持一起前行、伟大无私的病友们记录下来的自身珍贵靶向轮换实战经验：不同分期、不同年龄、不同癌负荷、不同恶性程度、不同体质，不同基因突变和免疫状态的病友们的实战经验。今天的靶向轮换方法创新与这些乐于分享和勇敢实践的病友们的贡献息息相关。21将在后续的实战分析中，进行更多的详解和分享。
今天，在过去手术、放疗、化疗三大肿瘤常规治疗方法的基础上，联合使用 靶向 肿瘤微环境进化规律干预方法 已经越来越重要在肺癌的治疗领域。同时，可以确信2018年全球肺癌治疗的大趋势：联合杀伤和联合控制，毫无疑问成为未来主要治疗方向。
以肿瘤微环境中的各类不同的免疫细胞为靶点结合肿瘤细胞代谢特点，消除诱导耐药免疫细胞的药物或以免疫抑制细胞作为抗肿瘤药物载体进行联合治疗的研究已经在世界各地广泛开展，惊喜不断，奇迹仍在续写。
参考文献：
1）肿瘤微环境与肿瘤耐药 刘国科 赵健
2）肿瘤分子靶向药物的耐药机制 张百红，岳红云
3）肿瘤转移分子机制研究进展 苏丹 祁鸣
4）治疗癌症的新途径：靶向肿瘤微环境 杜钢军 时小燕
5）免疫及免疫相关细胞在诱导肿瘤耐药中的作用 吴怡媚，胡培堃，徐欢，钱宏阳，顾玉婷，楚潇，
21抗癌实战分析公众号是资深肺癌病友和家属创建，服务于天下肺癌草根病友，注重肺癌抗战过程中的实战经验汇总，以靶向为治疗骨架并联合肿瘤微环境干预各类方法，让肿瘤变为惰性肿瘤而不是一味压制，以致达到我们的：长期生存期 高质量生活 目标。我们强调 “最适合自己的才是最好的”抗癌理念,主要关注如下几个主要核心内容：
1)专注于肺癌草根病友实战
2)关注肿瘤微环境进化干预
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4)靶向轮换经验的探索研究
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