COVID-19炎症因子及免疫失衡指标&共感染

作者：黄琳娜

单位：国家呼吸医学中心 中日友好医院呼吸与危重症医学科

一、COVID-19炎症因子

COVID-19最主要的致病机制是持续的细胞因子风暴，尤其对于危重型患者，细胞因子风暴是导致肺内和肺外脏器损伤的重要因素，这种持续的细胞因子风暴可以延长患者有创机械通气的时间，增加患者死亡率。研究显示，COVID-19与流感病毒肺炎的细胞因子峰值水平相似，但感染新冠病毒后，细胞因子持续高水平的时间显著长于流感病毒肺炎，进而造成多脏器损伤。一般而言，感染新冠病毒之后，从发病到进展为重症的持续时间是9天，约为病毒性肺炎患者发病到转至重症时间的2倍。由入院到患者死亡或康复出院的时间也相对较长，约为22天。

危重型COVID-19的炎症反应指标全线升高。研究表明，常见的炎症反应指标包括IL-6、CRP、血清铁蛋白、IL-2、IL-8、IL-10、TNF-α等，其中IL-6和CRP在COVID-19患者中显著升高的比例达到了60%～70%，这些炎症因子升高的水平与“细胞因子风暴”平行，提示这些生物标志物可能在疾病进程中发挥了重要作用。本文主要介绍IL-6、CRP、血清铁蛋白这三项指标。有些医院无法常规检测IL-6，其替代指标如CRP和血清铁蛋白也具有较大意义。这三项指标之所以重要，临床上也建议常规检测，主要原因在于它们可以判断患者病情的严重程度，可以预测患者的转归，还可以指导抗炎治疗以及作为疗效评价的依据。但这三项指标也具有一定的局限性，它们都是非特异性的炎症反应指标，无法完全区分非感染性炎症反应和继发感染后炎症反应。在判断病情时，一定要结合临床感染相关指标及动态观察；另外，我们常规判断细菌感染的指标（WBC，PCT）在患者炎症反应非常强烈时也可能会增高，此时一定要结合患者气管镜下的表现以及病原学检测结果综合判断患者是否合并感染。

1. IL-6

作为一个多功能的细胞因子，IL-6参与人体多种病理生理过程，其还可以作为细胞因子风暴的始动因子，并且可以激活JAK-STAT通路，导致肺损伤以及肺外脏器损伤。因此，IL-6有潜在指导临床IL-6拮抗剂以及JAK抑制剂应用的作用，但其并没有病原学的特异性，病毒和细菌感染都会导致其水平升高，且升高的程度与炎症因子反应导致的疾病严重程度相关。

2. CRP

CRP是一种非特异性急性反应期蛋白，由IL-6诱导产生。因此，当临床上无法获取到IL-6时，CRP可以作为替代指标。与IL-6相同，CRP也没有病原学特异性。临床上有三种比较容易混淆的CRP——快速CRP、CRP以及高敏CRP，这三者之间的区别需要我们注意。在COVID-19相关炎症反应的评估中，我们选择的是快速CRP（单位是mg/L），快速CRP检测迅速，可反映急性炎症，但稳定性劣于CRP。CRP大多数用于反映一段时间内风湿免疫疾病炎症反应的控制水平，在风湿免疫科较为常用。高敏CRP主要用于心血管疾病患者高危因素的判定。

入院之初，IL-6和CRP的水平可以预测患者疾病严重程度，危重型患者CRP水平可以高达90 mg/L以上。结合多项研究，我们认为CRP≥50 mg/L提示患者病情严重。病情越重，患者IL-6水平越高，但不同研究针对IL-6的cut off值差异较大。我们医院的正常值是5.4 pg/ml，文献报道的区分重症和非重症患者的cut off值为32.1 pg/ml。

除了判断疾病的严重程度，IL-6和CRP还能判断预后。CRP的cut off值在75 mg/L左右可以区分出致死性患者，这一cut off值也是RECOVERY研究中托珠单抗的使用指征之一[1-3]。但在不同研究中，IL-6反映预后的cut off值差异也较大，一般存活患者为10 mg/L左右，死亡患者可以高达30 mg/L以上，甚至更高。但也有研究的cut off值相对较低，临床需要结合患者具体的情况动态观察IL-6的变化水平[2, 4]。

3. 血清铁蛋白

血清铁蛋白既有促炎功能又有抑炎功能。当病毒进入人体后，强烈的炎症反应会影响铁代谢，从而导致血清铁蛋白增高。已经明确在COVID-19患者中，血清铁蛋白对患者预后有提示作用。研究显示血清铁蛋白预测90天住院死亡率的cut off值是714 ng/ml，预测需要有创机械通气的cut off值是502 ng/ml[5]。另外也有研究发现死亡患者的血清铁蛋白水平明显高于存活患者，死亡和存活患者血清铁蛋白的范围分别为760～1300 ng/ml和408～614 ng/ml[3, 6]。因此，临床中对于血清铁蛋白增高，尤其是＞700 ng/ml的患者，应积极进行鉴别诊断，主要区分是非感染相关炎症反应还是感染相关炎症反应所导致，并且适时开启抗炎治疗。

二、COVID-19免疫失衡指标

1. 淋巴细胞

淋巴细胞是机体细胞免疫最重要的防御细胞，在重症社区获得性肺炎尤其是病毒性肺炎中，低淋巴细胞血症非常常见，其与患者预后密切相关。以流感病毒为例，对于非重型流感病毒肺炎患者，患者淋巴细胞减少是由于病毒本身或病毒诱导的凋亡所致，此时机体的炎症反应处于正常水平，这种情况下应用糖皮质激素抑制炎症反应并不恰当，反而会进一步抑制淋巴细胞，导致机体免疫功能降低；而对于重型流感病毒肺炎患者，病毒通过多种机制导致Ⅰ型干扰素释放延迟，进而使早期病毒载量明显增高，这种过高的病毒载量会持续激活机体的天然免疫系统，产生大量炎症因子，引发细胞因子风暴，从而抑制淋巴细胞增殖，促进淋巴细胞凋亡。因此，在重症病毒性肺炎患者中，淋巴细胞持续减少可能与细胞因子风暴的持续存在相关，这也能解释为什么有一部分病例在淋巴细胞很低的情况下，使用糖皮质激素或其他抗炎药物可以获得良好的临床疗效。因为对于此类患者，只有缓解了失控的炎症反应，机体的细胞免疫功能才可能恢复。

研究发现，随着病情的加重以及病程的延长，患者淋巴细胞计数逐渐降低，即使是轻症的病毒性肺炎患者也会出现淋巴细胞降低，病情严重患者的淋巴细胞绝对值降低得尤为明显。低淋巴细胞血症对预后具有强烈的提示作用。研究显示，与出院患者相比，死亡患者的总淋巴细胞以及各个淋巴细胞亚群均明显降低，淋巴细胞总数<500/μl，提示患者预后较差，具体到各个淋巴细胞亚群低于下列cut off值与患者的高住院死亡率相关（CD3+T细胞<200/μl，CD4+T细胞<100/μl，CD8+T细胞<100/μl，B细胞<50/μl）。

2. 中性粒细胞与淋巴细胞比值

另一个我们在临床常用也比较容易获取的指标是中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）。重症COVID-19患者的固有免疫与适应性免疫功能明显失衡。对于固有免疫反应的影响表现在外周血，主要是新冠病毒感染所致的细胞因子表达以及病理性低密度中性粒细胞异常升高，对于适应性免疫反应的影响表现在外周血，主要是病毒导致的淋巴细胞死亡途径相关基因上调，最终导致NLR明显增高。有研究将NLR作为预测疾病进展的指标，其与年龄＞50岁、男性以及其他脏器合并症均是反映患者疾病进展的独立危险因素。

3. 指导个体化治疗

前述检测指标的最终目的是指导临床治疗，尤其是抗炎治疗，如糖皮质激素、托珠单抗及巴瑞替尼等的应用。大型RCT研究显示，中等剂量的糖皮质激素可以降低重型和危重型COVID-19患者的死亡率，但并非所有患者都适合应用糖皮质激素。Chest发表的一项研究给了我们不同的答案，该研究发现，不同炎症反应亚型的患者对于激素治疗的反应和患者的最终结局都不同。这项研究纳入了9项炎症指标，建立了一个炎症反应亚型的预测模型，这一模型最终纳入了3项指标，将TNF-α＞10.1 pg/ml、D-二聚体＞2 μg/ml和NLR＞6.9的患者定义为高炎症反应亚型，最后的分析显示，只有高炎症反应亚型的患者可以从激素治疗中获益，改善预后[7]。因此，在临床中评估是否需要应用糖皮质激素时，一定要个体化，不能一概而论。对于收入ICU危重型COVID-19患者，大部分处于病程的中期阶段，即免疫损伤阶段，此类患者大部分可以归结到高炎症反应亚型中，这也是糖皮质激素在ICU中广泛应用的支持证据。

关于托珠单抗的应用，RECOVERY研究提供了明确的指征，即CRP≥75 mg/L以及低氧患者[SpO2（FiO2 0.21）<92%/需要氧疗]，如果没有明确的禁忌证，可以考虑使用托珠单抗，但该研究并未要求IL-6的具体数值，研究中CRP和血清铁蛋白都处于较高水平。因此我们推测，对于炎症指标较高的患者，托珠单抗可能获益。但需要注意的是，由于应用托珠单抗之后IL-6受体被抑制，因此短期内复查IL-6水平可能会明显升高。所以用药后IL-6的绝对值并不能作为判断疗效的指标，而是需要结合CRP、血清铁蛋白和其他的炎症指标，以及患者氧合和影像学的改善进行综合判断。

三、COVID-19共感染

大部分认为共感染可能是早期的合并感染。对于重型COVID-19患者，与其说“共感染”，不如更强调“继发感染”，也就是入ICU 48小时之后的感染，这是临床上更需要重视的问题。新冠病毒感染后的自然病程可以分为三个阶段：早期（病毒快速复制期），中期（以炎症及免疫反应造成的脏器损伤为主），后期（最主要的并发症是医院获得性感染）。大部分患者在中期进展到重型和危重型，并且需要收入ICU。从致病机制角度来讲，抗炎治疗可能是此期的重点。

关于COVID-19疾病进展以及预后，如下图所示，红色代表病毒感染，蓝色代表上皮修复，黄色代表机化，紫色代表继发感染，黑色代表修复失败及纤维化。对比B组预后较好的患者，死亡患者病程中大多会出现VAP及其他相关并发症（紫色），这些感染最终会导致正常肺组织的修复失败以及纤维化，甚至导致患者死亡。因此，继发感染是临床上必须重视的问题。在救治方面，把握抗炎治疗和抗感染之间的平衡应该始至终贯穿于整个治疗过程中。

关于COVID-19共感染的问题，早年有meta分析已经明确显示原发感染和继发感染率均明显低于流感病毒肺炎[8]，但从我们医院收治的患者来看，由于这些患者在外院和急诊治疗的时间都比较长，入ICU的时间距起病时间也较长，所以患者转入后或多或少都会存在合并感染的问题，但早期（48小时内）病原学一般以肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌为主，在我们经验性抗细菌覆盖的范围之内。因此，这一阶段的抗炎治疗应该果断和足量。一般我们会在患者入ICU的当天或第二天完善气管镜，只要镜下分泌物不多，我们会在经验性抗感染治疗基础上加用激素和托珠单抗，待病原学回报之后再调整抗感染方案。需要注意的是，原发的IPA发生率并不低，如果患者存在基础免疫抑制状态或抗炎力度较强时，也需要考虑早期加用伏立康唑，进行预防性抗真菌治疗。随着患者入ICU时间的延长，在入ICU 7天左右，约有30%的患者会出现继发感染。因此，在抗炎治疗5～7天时，需要重新评估患者病原学变化情况，调整抗炎方案。

抗炎和抗感染治疗在不同时间段会有不同的侧重。在早中期（起病14天，入ICU 1～5天），在谨慎评估共感染、经验性抗感染治疗基础上，需要早期足量加入强有力的抗炎治疗。在后期（起病>14天，入ICU>5～7天），需要评估继发感染，并且调整治疗方案，当感染难以控制时，需要下调抗炎强度；当感染可控时，继续抗炎治疗。在此期间，要根据病原学调整抗生素，并且加强改善痰液引流措施，例如早期气切、俯卧位、气管镜吸痰等，这对预防后期继发感染尤为重要。此外，从我们收治的患者来看，早期合并IPA或继发IPA的患者不在少数，而且合并IPA的患者无论影像学还是气管镜下气道表现都不如平时所见IPA典型。因此，我们很难通过影像和气管镜下表现早期识别此类患者。一旦这些合并IPA的患者开启了强力的抗炎治疗，可能会使感染恶化。后续是否可以引入床旁快速BALF-GM检测，高危患者直接加用预防性抗真菌治疗，是否可以降低共感染的发生率和病死率，有待进一步探讨。

参考文献

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作者简介

黄琳娜

• 中日友好医院呼吸与危重症医学科主治医师，医疗组长

• 国家认证的PCCM专科医师

• 参与科技部国家重点研发计划1项

• 以重症感染为主要研究方向，建立及管理科室重症流感、重症侵袭性曲霉菌感染、重症肺孢子菌肺炎及免疫抑制肺炎数据库

• 熟练掌握多种呼吸系统常见疾病的诊治，尤其是呼吸衰竭的救治、呼吸支持技术等ICU多种脏器监护与支持技术

• 以第一作者及通讯作者发表SCI论文8篇，中文核心期刊论文多篇

*本文根据“Omicron变异株所致重症Covid-19临床救治实战系列”第二期视频整理，感谢黄琳娜医师予以审核。