脑盐消耗是低钠血症的真正原因：评论
锈刀十一 🍒
抗利尿激素（SIADH）分泌不当综合征和脑盐耗竭（CSW）是中枢神经系统（CNS）疾病患者出现低钠血症的原因。CSW 综合征的概念最早出现在 20 世纪 50 年代早期的一系列报告中，这些报告描述了因各种脑部疾病而出现低钠血症、血容量耗竭临床表现和肾脏钠消耗的患者1-3。随着 1957 年对 SIADH 的描述，CSW 被认为是一种极其罕见的疾病，或者是对真正的 SIADH 的误称，该术语在近 20 年的时间里基本上从文献中消失了。CSW 作为一个临床实体的重新出现始于 20 世纪 80 年代初，当时有报道称神经外科手术后或与蛛网膜下腔出血或中风相关的患者出现低钠血症。5-7 尽管这些患者符合 SIADH 的临床标准，但他们被发现处于负盐平衡状态，血浆和血容量均减少，这些发现与 CSW 更为一致。时至今日，CSW 仍被认为是一种独特的疾病，不断有关于各种神经系统疾病的病例报告发表，如癌性或感染性脑膜炎、脑炎、脊髓灰质炎、中枢神经系统肿瘤以及中枢神经系统手术后等。CSW 在蛛网膜下腔出血患者中尤为常见。
由于这两种病症在临床表现上有相当多的重叠，因此区分这两种病症很有难度。这两种疾病都表现为低钠血症，血浆渗透压低，尿液渗透压不适当升高（>100 mOsm/kg，通常>300 mOsm/kg），尿钠浓度通常>40 mEq/L，尿液中尿酸盐消耗导致血清尿酸浓度低。关键的区别在于有效动脉血容量（EABV）的评估。8 SIADH 是由于抗利尿激素介导的肾脏水潴留导致的血容量扩张状态。CSW 的特点是肾盐耗竭导致 EABV 收缩。临床和实验室检查结果的重叠，以及准确评估 EABV 的困难，导致了 CSW 是否是低钠血症真正原因的争议，也是本次辩论的主题。
Sterns 和 Rondon-Berrios 为 CSW 的证明设定了很高的标准。他们要求在补充血容量后，用等渗盐水迅速生成最大稀释尿液，以反映对血管加压素释放的低血容量刺激已经消除。停止输液后，低钠血症会再次出现，同时尿液浓缩，钠排泄率高，并出现容量耗竭的临床症状，如体重减轻和血液浓缩。他们认为，颅内病变患者在接受含盐静脉输液治疗时可能会出现假性 CSW 综合征。考虑到蛛网膜下腔出血患者通常需要输入大量等渗盐水以防止脑血管痉挛。与此同时，交感神经介导的静脉收缩会将液体转移到中枢循环中。在这种情况下，高钠排泄率是一种适当的生理反应，而不是盐消耗的指标。由于抗利尿激素分泌不当，导致高渗尿液排出，再加上出现低钠血症、尿钠排出增加和血浆容量减少，CSW 可能会被误诊。
Maesaka和Imbriano认为CSW是导致低钠血症的真正原因，并承认容量状态对于区分这种疾病和SIADH至关重要。他们提出了一种基于尿酸盐分数排泄和对等渗盐水反应的算法，以减少对用于评估血容量状态的传统临床和实验室工具的依赖。输注等渗盐水可稀释 CSW 患者的尿液并纠正低钠血症，而对 SIADH 则无影响。两组低钠血症患者的尿酸排泄率均大于 11%。然而，在校正血浆钠浓度后，SIADH 患者的尿酸盐部分排泄量会下降，而 CSW 患者的尿酸盐部分排泄量仍会升高 >11%。这种对生理盐水的快速反应以及在纠正低钠血症后尿酸盐排泄量持续增加的情况在一名无神经系统疾病的患者身上得到了描述，因此作者建议将术语从 CSW 改为肾性盐耗竭9。
支持一种现象存在的一个标准是询问是否存在目的论上的益处。在这方面，有人认为肾脏盐耗竭的发展和由此导致的容量耗竭对限制中枢神经系统损伤后颅内压的极度升高具有保护作用。8 先前的研究表明，钠尿肽（脑钠尿肽和心房钠尿肽）在 CSW 的发展中发挥作用（图 11）。在创伤性脑损伤和脑出血的啮齿类动物模型中，脑钠肽可改善脑血流，减少脑部炎症，具体表现为减少神经变性和改善功能预后。脑钠肽对脂肪分解的刺激作用将为酮体的增产提供基质，而酮体已被证明具有广泛的神经保护作用13。13,14 有人认为，脑钠肽实际上可以通过抑制血管加压素分泌和水摄入，减轻 CSW 患者的低钠血症程度15,16。
图 1 脑性盐萎缩的病理生理学模型。在血容量收缩的情况下，尿钠排泄量的增加预计会导致肾钾消耗，而脑性盐耗损明显不存在肾钾消耗。尽管细胞外液容量减少，但醛固酮却没有增加，这可以解释为什么没有出现肾钾消耗。脑钠肽和心房钠肽是解释脑性盐萎缩许多特征的有吸引力的候选物质。虽然有些研究显示这些肽的水平与盐水消耗的增加有关，但这并不是普遍的发现。然而，即使这些肽的含量没有增加，它们仍可能通过脑部疾病引起的受体数量或亲和力的变化而发挥病理生理作用。Maesaka 等人描述了一种近端肾小管利尿化合物，称为无信号肽的血红蛋白相关蛋白（HPRWSP）。他们认为这种蛋白对钠和尿酸盐转运有直接抑制作用。ADH：抗利尿激素；BAT：棕色脂肪组织；EABV：有效动脉血容量；WAT：白色脂肪组织。
读者必须根据所提出的论点和自己的临床经验来判断 CSW 是否是导致低钠血症的真正原因。主持人描述了一个 CSW 病例，因此很难否认 CSW 的存在。17 有兴趣的研究者可以在患者急性病发作时，按照 Sterns 和 Rondon-Berrios 提出的严格标准进行记录，以便更好地界定 CSW 的频率。非脑性肾盐水耗竭的概念值得关注。我们希望了解这些患者的特征，以及他们是否容易长期反复出现低钠血症。对 Maesaka 和 Imbriano 所描述的肽的进一步定性可能最终会增加对这种疾病的了解。根据之前发表的文章，两个阵营达成共识的一个方面是，对于出现症状性低钠血症的颅内疾病患者，优先使用高渗盐水。
有人提出，脑盐消耗是低钠血症的重要病因，必须与抗利尿激素分泌综合征 （SIADH） 区分开来，因为不这样做会导致不适当的治疗。我们不同意。
争议的历史概述
“脑盐消耗”（CSW）一词出现在1950年代初，当时还没了解SIADH的生理学。1描述了几名神经系统疾病患者，尽管存在低钠血症，但他们矛盾地（似乎）在尿液中排泄钠。在对正常志愿者的研究表明，外源性加压素诱导的水潴留导致生理性利钠后，CSW几乎从文献中消失。这些研究导致了SIADH在小细胞肺癌患者中的开创性描述。随后，神经系统疾病患者的细致平衡研究表明，精氨酸加压素（AVP）分泌不当是低钠血症的原因;2,3尿液中的钠是对水潴留的生理反应，而不是病理现象。在接下来的二十年中，神经系统疾病患者的低钠血症归因于SIADH。
1981年，Nelson及其同事发现接受神经外科服务的低钠血症患者的红细胞和血浆体积低 - 他们认为这一发现与SIADH的诊断不一致。4四年后，Wijdicks及其同事发现，由蛛网膜下腔出血引起的低钠血症与液体限制的治疗与脑梗塞有关。5这些观察结果导致了CSW概念的重生，大多数神经重症患者都接受了这一概念。Maesaka及其同事将这一概念向前推进了一步，断言即使在没有脑疾病的情况下，CSW也比SIADH更常见，并且可以与正常血症一起发生。6相比之下，一项前瞻性研究未能在 49 例蛛网膜下腔出血引起的低钠血症患者中发现一例 CSW。7
低钠血症中适当和不适当的AVP分泌
无论低钠血症归因于CSW还是SIADH，这种紊乱都是由AVP的非渗透性分泌引起的。在CSW中，AVP分泌是对血容量不足的适当生理反应。在SIADH中，AVP是病理性分泌的。
分泌 AVP 的神经元接收两种传入输入：（1） 来自附近渗透压受体神经元的信号，这些信号对血浆张力（因此间接响应血清钠 [SNa]），即渗透分泌;（2）来自压力感受器的信号，对有效动脉血容量（EABV）有反应，即非渗透性分泌。如果 AVP 分泌被低 SNa 抑制或被低 EABV 刺激，则认为是合适的。8在低钠血症和EABV降低的患者中，来自渗透压感受器的抑制信号被来自压力感受器的刺激信号所覆盖;即使 SNa 较低，AVP 也会分泌。如果EABV降低得到纠正，渗透压受体的抑制信号占上风，AVP分泌停止。
AVP水平不能用于临床，因为只有在研究实验室才能可靠地测量激素。9临床医生必须依赖反映 AVP 水平的尿渗透压 （UOM）。如果低钠血症和血容量正常适当抑制 AVP，尿液应最大限度地稀释，UOM <100 mOsm/kg，通常低至 50 mOsm/kg。10在低钠血症患者中，UOM >100 mOsm/kg 表明 AVP 可能起作用。
低钠血症中的钠排泄
钠排泄通常对EABV有反应，EABV是细胞外液量、心输出量和血管张力的函数。8无论 SNa 如何，EABV 扩增都会增加钠排泄;收缩的EABV可减少钠排泄。
在 SIADH 引起的低钠血症中，没有生理上适当的渗透压或血流动力学刺激的 AVP 分泌是主要缺陷，尽管有额外的容量扩张，但仍然存在;钠丢失是继发性的，在限制用水纠正低钠血症后停止。在CSW引起的低钠血症中，钠丢失是主要缺陷;AVP 分泌由低血容量引起，应在容量扩张后停止。1
什么可以构成CSW所致低钠血症的令人信服的证据？
要证明低钠血症是由低血容量引起的 AVP 适当分泌引起的，需要证明血容量充足可以抑制 AVP。低血容量性低钠血症患者（由于肾外盐丢失、既往使用利尿剂或顺铂或 Addison 病引起的肾盐消耗）在几分钟内对容量补充（如果需要，可补充皮质醇）并排泄最大稀释尿液（UOsm <100 mOsm/kg）和快速纠正低钠血症有反应。然而，短暂性 SIADH（例如手术、肺炎、恶心或药物治疗）消退后也可见稀尿排泄。为了区分CSW和短暂性SIADH，需要持续性盐消耗的证据：补足应消除低血容量的临床体征，降低血细胞比容，并引起最大稀释尿液的排泄;然后，当停用等渗盐水时，低钠血症应复发，伴尿浓缩、钠排泄率高、体重减轻、血细胞比容升高和低血容量的临床体征。
越来越多的关于CSW的文献没有提供这种令人信服的证据;相反，它必须得到充分的证据。相反，它基于我们认为有缺陷和不令人信服的几条证据线（表1）。
支持CSW诊断的令人信服的数据
血液和血浆容量
低血量和低血浆量被称为诊断CSW的金标准。6然而，标准被玷污了。血浆容量收缩应提高血细胞比容。据报道，低血细胞比容值和减少的红细胞量更符合出血，在据说患有CSW的患者中。4,11血浆容量减少不应等同于低EABV。8血浆容量主要存在于静脉电容血管中;内脏静脉具有大量的肾上腺素能受体。脑损伤后的肾上腺素能激增将减少血浆体积，同时增加EABV（图1）。12即使卧床休息几天也会明显减少血浆量。
图 1：假性脑盐耗竭（CSW）蛛网膜下腔出血导致交感神经介导的静脉收缩和精氨酸加压素（AVP）的不适当分泌。静脉容积血管的血液转移会减少血浆容量（PV），同时扩大有效动脉血容量（EABV）。输注 0.9% 生理盐水可进一步扩大有效动脉血容量。分泌不当的 AVP 会浓缩尿液，而扩大的有效动脉血容量会促进钠的排泄，这可能会被误解为 CSW。高渗尿液的排泄会使输注的等渗盐水脱盐，产生无电解质水并降低血清钠（SNa）。↓，降低；↑，升高。
中心静脉压
中心静脉压（CVP）≤5 cm H2O 常被作为 CSW 的诊断标准。11 中心静脉压是指靠近右心房的胸腔腔静脉中的血压，被用作血管内容量的替代物。正常 CVP 值在 0 到 8 cm H2O（或 0-6 mm Hg）之间14。因此，低值并不能诊断为低血容量，因为它可能是正常的。一项系统性研究表明，CVP 与血容量之间的关系很差，用 CVP 预测输液反应性的可靠性还不如掷硬币。
对生理盐水的反应
UOsm 低于血浆渗透压或输注生理盐水时 SNa 上升都是 CSW 的无效诊断标准。2,3,16在一些 SIADH 患者中，高渗盐水会减少但不会完全抑制血管加压素的分泌（通过血浆 copeptin 反映出来）。此外，颅内病变导致 AVP 分泌失调的患者持续输注等渗盐水可导致容量扩张和高渗尿液排泄，从而导致 SNa.12 降低，这是一种假性 CSW 模式（图 1）。
尿酸的分排泄量
据说低钠血症纠正后尿酸的分量排泄（FEurate）>11% 反映了近端肾小管的钠消耗。6 这种说法基于两个可疑的论断：(1) SIADH 时尿酸的分量排泄通常>11%，但低钠血症纠正后尿酸的分量排泄总是低于 11%；(2) 用生理盐水扩容不会导致尿酸的分量排泄>11%。
17 对三名 SIADH 患者的 FEurate 测量结果显示，治疗前的值在 11% 到 20% 之间，限水治疗后为 5%-8%。证实这一观察结果的数据很少。18 更重要的是，限水后 FEurate 值下降并不意味着使用生理盐水治疗后 FEurate 值也会下降。SIADH 患者体内总钠耗竭（尽管体内水分过多，但临床上仍为无水血症）；限水后，尿钠排泄降至低水平，反映出 EABV 的短暂下降，直至钠缺失得到补充。因此，由于尿酸清除率对容量敏感，预计在限水后 FEurate 会下降；对生理盐水的反应尚不清楚。6 然而，在引用的研究中，给正常志愿者短期注射高渗盐水可使 FEurate 升高到略高于 12% 的平均值；19 有几个受试者的 FEurate >18%。在另一项研究中，短期输注 3% 的生理盐水后，FEurate 的峰值平均为 19%。
利钠因子的存在
6 然而，它的存在并不能证明 CSW 的存在，因为这种因子可能会在血容量扩张时释放出来。
区分 CSW 和 SIADH 没有必要
如果存在 CSW，其治疗方法不必与 SIADH 的治疗方法不同。所有颅内病变（如肿瘤、近期缺血性或出血性中风、外伤和手术）并出现症状性低钠血症的患者都应使用高渗盐水治疗。否则，此类患者发生疝气的风险太大。由于适应性尿钠丢失，大多数 SIADH 患者会出现钠耗竭，这就是为什么他们会出现无水血症；在纠正过程中需要使用盐。SIADH 可与胃肠道损失导致的容量耗竭并存，因此必须进行容量补充治疗。
结论
尽管可能会出现罕见病例，但 CSW 是低钠血症常见原因的说法是站不住脚的。由于这两种情况的治疗方法相似，因此没有必要区分 SIADH 和 CSW。
导言
抗利尿激素不适当分泌综合征（SIADH）的首次文献记载体现了演绎推理的力量，它揭示了低钠血症患者错综复杂的临床表现，这些临床表现与对正常健康受试者每日注射加压素对代谢影响的研究相同。1 因此，SIADH理所当然地受到了临床医生和基础科学家的推崇，SIADH也被认为是导致低钠血症的最常见原因。
3 我们希望通过评估导致不同结论的数据的可信度，来评估在 SIADH 和 CSW 的存在和相对患病率上引起争议的数据。
低钠血症的血容量法
尽管普遍认为我们无法通过通常的临床标准来确定患者的血容量状态，但长期以来，'无血容量'、'高血容量 '或 '低血容量 '的血容量法一直是确定低钠血症不同病因的格式。为什么我们还要继续使用这种可信度不高的方法呢？
SIADH 和 CSW 相同的重要临床参数
SIADH 的定义标准如下：血浆渗透压过低（低钠血症），临床上出现无水血症，肾功能和甲状腺功能正常，无皮质功能减退症，尿液浓度不正常，尿渗透压 (Uosm) >100 mOsm/kg（低渗透压水平），正常钠和水摄入量下钠排泄量升高。4 不幸的是，CSW 患者除了血容量不足和 ADH 水平适当升高外，其他临床特征完全相同。测定血容量是诊断 SIADH 和 CSW 的最可靠方法。由于血容量的量化没有规律可循，因此必须开发可靠的方法来区分 SIADH 和 CSW，因为两者的治疗目标不同：对 SIADH 的内涝患者进行限水，或对 CSW 的脱水患者给予盐和水。
尽管有可靠证据表明 CSW 很常见，但 CSW 仍被视为罕见病症
既然在医学教科书和综述文章中，CSW 被认为是罕见的，那么我们为什么还要担心决定是限制低钠血症患者的饮水量还是给他们注射生理盐水呢？然而，三项针对神经外科患者的研究显示，根据可信度极高的黄金标准放射性同位素稀释法（表 1），67%-94% 的 CSW 患者血容量减少，而 6-33% 的 SIADH 患者血容量增加（表 1）。
一种全新而卓越的生理学方法：尿酸盐分数排泄
有足够可靠的数据表明，利用尿酸盐的分馏排泄量（FEurate）可以鉴别许多重要的低钠血症病因，特别是可以区分SIADH和CSW，并简化对复位血压计、精神性多尿、肾前性氮质血症和阿狄森氏病患者的鉴别。只有当 SIADH 患者的 FEurate 正常值<11%，或通过限水或等渗或高渗盐水纠正低钠血症后 FEurate 持续升高至>11% 时，才能进行鉴别（图 1A）。
图 1：尿酸盐分数排泄。(A) 抗利尿激素分泌失调综合征（SIADH）和脑性盐萎缩（CSW）患者血清钠与尿酸盐部分排泄量（FEurate）之间的关系。阴影区域代表正常值。注意 SIADH 和 CSW 患者在低钠血症时 FEurate 均增加，SIADH 患者在纠正低钠血症后 FEurate 恢复正常，CSW 患者在纠正低钠血症后 FEurate 持续增加。 (B) 开始输注等渗盐水 13 小时后稀释尿液的排泄，此时基线 ADH 增高水平已检测不到。10 (C) 等渗盐水输注期间血清钠和尿渗透压随时间的变化。请注意，尿渗透压不在稀释范围内，低钠血症在血容量增加的患者中也没有得到纠正，这是 SIADH 患者的常见现象，表明 SIADH 患者为无水血症是不正确的。在第二例血容量增加的 SIADH 患者身上也发现了相同的结果。
对等渗盐水输注的反应
我们通过放射性同位素稀释法测定了一名 CSW 和两名 SIADH 患者的血容量，以明确诊断，并调查了他们对等渗盐水输注的反应。一名髋部骨折患者在输注等渗盐水后 13 小时，尿液稀释，血浆 ADH 检测不到，低钠血症在 48 小时内得到纠正（图 1B）。10 等渗盐水消除了对 ADH 分泌更强的容量刺激，使同时存在的低渗透压血浆能够抑制 ADH 分泌，诱导排出稀释尿液，纠正低钠血症。
我们为两名基线血容量增加、肾素和醛固酮水平降低的患者输注等渗盐水，以明确证明 SIADH 的诊断。这两名患者都未能稀释尿液或纠正低钠血症（图 1C）。9 SIADH 的这些数据与 Bartter 等人在 1967 年发表的评论一致：'SIADH 患者的一个惊人而一致的发现是，即使给予大量钠，低钠血症仍持续存在。12 所有三名患者在低钠血症时 FEurate 都升高，而 CSW 患者在纠正低钠血症后 FEurate 仍持续升高。
普通内科病房 CSW 患病率高
我们对该医院普通内科病房的 62 名低钠血症患者的 FEurate 和对等渗盐水输注的反应进行了研究。13 有 17 名患者（27%）患有 SIADH，其中 8 名患者在低钠血症纠正后 FEurate 恢复正常，而 11 名患者在等渗盐水输注后未能稀释尿液。24名患者（38%）患有CSW，其中11名患者在纠正低钠血症后FEurate持续升高。其中 19 名患者通过输注等渗盐水排出了稀释尿液。10名患者需要输注5%葡萄糖水，以防止低钠血症快速纠正和渗透性脱髓鞘。21名患者没有脑部疾病的证据，因此我们建议将脑性盐耗竭改为肾性盐耗竭。19名患者（31%）的血氧饱和度复位，FEurate正常13。一名患者患有阿狄森氏病，另一名患者正在服用氢氯噻嗪。这些研究提供了生理学上可信的数据，证明 CSW 的发病率出乎意料地高。尽管这些研究的实施极其困难，但它们揭示了 CSW 的高发病率，以及由于治疗目标不同而需要区分 SIADH 和 CSW 的必要性。
导致 CSW 的钠尿肽的鉴定
14,15 蛋白质分析技术的进步促进了最近在一名蛛网膜下腔出血（SAH）的盐耗竭患者和另一名阿尔茨海默病（AD）患者体内鉴定出无信号肽的血红蛋白相关蛋白。与钠的排泄量从 0.02% 增加到 2% 相比，锂的排泄量从 24% 增加到 46%。由于锂与钠几乎完全在近端肾小管中以一对一的方式转运，因此近端肾小管在 CSW 中受到的影响似乎最大17 。
关于 CSW 存在/流行的争议
CSW的存在可能已被普遍接受，但其患病率却未被许多人提及，仅有一位研究者在文献中对其提出了质疑。正如 Verbalis 18 的表 1 所指出的，同一研究小组进行的回顾性研究和存在缺陷的前瞻性研究均认为 CSW 非常罕见，而三项神经外科研究的血容量研究则显示 CSW 非常常见（表 1）。20 此外，他们以 125-250 毫升/小时的速度输注等渗盐水，既没有限制饮水，也没有接受高渗盐水或 V2 ADH 受体抑制剂托伐普坦。等渗盐水纠正所有 49 位患者的低钠血症的时间中位数为 3 天，如上所述，等渗盐水不能纠正 SIADH，但能纠正 CSW（图 1，B 和 C）。因此，一方面同意 SIADH 患者的低钠血症可仅通过输注等渗盐水得到纠正，另一方面却在其 SIADH 定义中声称扩容不能纠正低钠血症，并将一名 SIADH 患者误诊为 CSW，而该患者的低钠血症可通过限制饮水得到纠正，但却不能通过等渗盐水得到纠正，这是不正确的。13 利用无信号肽的血红蛋白相关蛋白作为首次接触 CSW 患者时的可靠生物标记物，并通过对 SIADH 或 CSW 患者进行适当治疗来改善临床预后，将是一件非常有趣的事情。
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