转自：沈阳202医院药剂科（2017-04-06）
他克莫司（FK506，商品名：普乐可复），系从放线菌中提取的一种大环内酯类免疫抑制剂，广泛用于各种器官移植术后的抗排斥治疗。与环孢素相比，本品肝脏毒性小。体内外试验证实：他克莫司的免疫活性为环孢素的50~100倍。但其治疗窗窄，血药浓度易受各种因素如药物应用、药物之间的相互作用、制剂因素等的影响产生波动，不利于患者的治疗。
由于应用FK506的患者医药知识匮乏，往往导致FK506血药浓度的不准确和波动，影响治疗效果。因此，如何正确使用和认识FK506，使得患者在维持FK506 的有效浓度范围内，并避免可能发生的浓度过低导致疗效不佳或浓度过量发生药物中毒反应有十分重要的意义。
服药时间与采血时间的准确与否直接影响到他克莫司血药浓度的监测值。他克莫司的服药方法是每日两次（最好定时服用，两次间隔12小时），建议空腹，或者至少在餐前1小时或餐后2-3小时服用。采血时间最好在连续用药至少4-5天后，在接近服药的时间点采血（如每天早上8点和晚上8点服药，可选择早上8点或晚上8点左右采血，越接近越好），采血前不能服药。
目前测定他克莫司的方法主要有：高效液相色谱法、微粒子捕捉酶免疫发光技术、酶联吸附免疫分析技术、液-质联用法和酶放大免疫分析技术5种方法。临床上一些患者由于更换就医医院，选择不同的监测方法，容易导致不同方法所测结果发生偏差，这给调整他克莫司的剂量，维持其适宜的有效浓度范围带来一定的困难，但这个因素往往容易被忽略。建议患者在选择不同医院时注意询问其监测他克莫司的方法，并尽可能选择同一种监测方法。
不正确的给药方法会引起血中他克莫司浓度偏低且不规则波动。正确的服药方法即：按时服药，整粒吞服，白开水送服。本品与含有中等脂肪饮食一起服用会显著降低其生物利用度和口服吸收率，因此，为达到最大口服吸收率，须口服服用或至少在餐前1小时或餐后2-3小时服用。
不同厂家、不同批号、不同剂型的他克莫司生物利用度可能有很大的差别，可能造成他克莫司的血药浓度的异常波动，在监测他克莫司血药浓度时也应考虑其中因素的影响。
研究表明，他克莫司的使用可能会导致高血糖、高血脂等代谢异常，也可能导致肾功能异常、高血压、并增加对病毒、细菌、真菌和或原虫的易感性，及其他的不良反应。因此，在服用他克莫司期间，应定期监测血糖、血脂、肾功能等水平，监测血压有无变化，并避免病毒、细菌等的感染，积极应对并及时处理。
对本品过敏者；对其他大环内酯类药物过敏者；妊娠期妇女禁用本品。
他克莫司主要由肝细胞色素P450酶系统代谢，对细胞色素P450 3A4抑制作用广而强。因此抑制细胞色素P450 3A4的药物可能增加他克莫司的浓度。
研究显示，下列药物可能是他克莫司代谢的潜在抑制剂：溴麦角环肽、可的松、麦角胺、红霉素、孕二烯酮、炔雌醇、醋竹桃霉素、交沙霉素、氟康唑、酮康唑、咪康唑、咪达唑仑、尼伐地平、奥美拉唑、兰索拉唑、他莫昔芬、地尔硫卓、甲硝唑、替硝唑、二氢吡啶类钙拮抗剂（如硝苯地平、非洛地平、氨氯地平）等。
其中红霉素及其前体药物、醋竹桃霉素、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑或HIV蛋白酶抑制剂（如利托那韦）与他克莫司发生较强的相互作用。与这些药物合用时，几乎所有的患者都需要降低他克莫司的剂量。
此外，有研究显示，五味子甲素、葡萄柚汁、黄连素、大黄能增加他克莫司血药浓度，应避免同时服用。各种含铝、镁药物如氢氧化铝、磷酸铝、氢氧化镁、氧化镁可增加他克莫司暴露量，也应避免使用。
理论上说，下列药物能诱导细胞色素P450 3A4系统更新从而降低他克莫司的血液浓度：巴比妥类（如苯巴比妥），苯妥因、利福平、卡马西平、异烟肼、卡泊芬净、奈韦拉平等。
其中，他克莫司与利福平、苯妥英及贯叶连翘发生较强的相互作用，几乎所有患者可能都需要增加他克莫司的剂量。
与苯巴比妥发生有临床意义的相互作用
此外，维持剂量的激素表明能降低他克莫司血药浓度。给予高剂量泼尼松龙或甲泼尼龙治疗急性排斥能潜在增加或降低他克莫司血药浓度。
他克莫司是已知的CYP3A4酶抑制剂，因此，他克莫司与已知经CYP3A4代谢的药物合用时，均可能影响这类药物的代谢。
当他克莫司与环孢素合用时可使环孢素的半衰期延长，并可能发生协同/累加的肾毒性作用。因此不建议他克莫司与环孢素合用，对之前接受环孢素治疗的患者给予他克莫司治疗时应注意。
他克莫司能增加苯妥英的血浓度。
他克莫司能降低激素类避孕药的清除率，导致激素暴露增加，因此在选择避孕措施时需特别注意。
对他克莫司和他汀类药物之间相互作用的了解有限。已有数据表明他汀类药物与他克莫司合用时，其药代动力学基本不变。
动物实验表明他克莫司可能降低苯巴比妥和安替比林的清除率，延长其半衰期。
其他临床不利影响的相互作用
将他克莫司与已知有肾毒性或神经毒性的药物同时服用，会增加这些毒性作用(例如，氨基糖甙类、旋转酶抑制剂、万古霉素、复方新诺明、非甾体类抗炎药、更昔洛韦或阿昔洛韦)。
两性霉素B和布洛芬与他克莫司合用增强肾脏毒性。
他克莫司治疗可能引起高钾血症，或使原有的高钾血症加重，因此应避免高钾摄入或使用保钾利尿剂(例如，阿米洛利、氨苯蝶啶、安体舒通)。
免疫抑制剂可影响对疫苗的应答，他克莫司治疗期间接种疫苗可能是无效的。因此应避免使用减毒活疫苗。
他克莫司与血浆蛋白高度结合。因此应考虑其与其他血浆蛋白结合率高的药物可能的相互作用(例如非甾体类抗炎药、口服抗凝血剂或口服降血糖药)。
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