关于乳腺癌内分泌治疗，这些药物你必须掌握！

内分泌治疗是乳腺癌主要全身治疗手段之一。早在十九世纪末，人们已经开始应用双侧卵巢切除治疗绝经前晚期乳腺癌。二十世纪七十年代，三苯氧胺的问世成为乳腺癌内分泌药物治疗新的里程碑，九十年代第三代芳香化酶抑制剂的问世则使乳腺癌内分泌治疗进入了一个新时代。内分泌治疗对激素依赖性复发转移乳腺癌，和早期乳腺癌术后辅助治疗起到非常重要的作用，甚至可以用于高危健康妇女预防乳腺癌发生。

乳腺癌根据对内分泌治疗反应不同分为

1.高反应型: 多数肿瘤细胞中ER、PR同时高表达；

2.不完全反应型: 激素受体低表达或ER、PR之一无表达；3无反应型: 无法检测出激素受体的表达。

乳腺癌内分泌治疗基本药物有抗雌激素、芳香化酶抑制剂(Aromatase inhibitors, AI)、促黄体生成素释放激素类似物（LHRHa）、雌/雄激素类和孕激素。

一、抗雌激素药物

（他莫昔芬/TAM——昔日的“金标准”）与雌激素受体（ER）结合，阻断雌激素对受体的作用。最常用的是三苯氧胺（TAM），可以用于复发转移乳癌的解救治疗、术后辅助治疗和高危健康妇女预防乳癌。

（1998年，早期乳腺癌临床试验协作组（EBCTCG）发表于《 Lancet》杂志上的一项荟萃分析表明，他莫昔芬（TAM）可以显著提高早期乳腺癌患者的无病生存率（DFS）和总生存率（OS）目前，所有雌激素受体（ER）阳性的早期乳腺癌患者均可获益于使用他莫昔芬进行辅助内分泌治疗，标准疗程为5年，可使乳腺癌复发风险降低48%，死亡风险降低28%，对于ER阳性、孕激素受体（PR）阳性和绝经后妇女，疗效更好。TAM是最常用的乳腺癌内分泌治疗的药物，长期以来一直是乳腺癌术后辅助治疗的主要药物。TAM 拥有30年的临床应用经验，安全可靠。医保范围内，价格便宜，易为接受。并且TAM治疗失败后，AIs解救经验成熟。因此，TAM目前仍是我国标准的辅助内分泌治疗。

二、芳香化酶抑制剂

今日之星——第三代芳香化酶抑制剂绝经期后妇女由于卵巢丧失产生雌激素的功能，其雌激素主要是由肾上腺产生的雄性激素在外周组织芳香化后转化为雌酮和雌二醇。芳香化酶抑制剂(Aromatase inhibitors, AI)通过抑制芳香化酶的活性，阻断卵巢以外的组织雄烯二酮及睾酮经芳香化作用转化成雌激素，达到抑制乳癌细胞生长，治疗肿瘤的目的。AIs适用于绝经后。

芳香化酶抑制剂据作用机制不同分为两类：

①非甾体类药物   通过与亚铁血红素中的铁原子结合，和内源性底物竞争芳香化酶的活性位点，从而可逆性地抑制酶的活性。有第一代的氨基导眠能(AG)、第二代的fadrozole、第三代的瑞宁得(阿那曲唑)和弗隆(来曲唑)。

②甾体类药物与芳香化酶内源性作用底物雄烯二酮和睾酮结构相似，可作为假底物竞争占领酶的活性位点，并以共价键形式与其不可逆结合，形成中间产物，引起永久性的酶灭活，从而抑制雌激素的合成，有第一代的Testolactone、第二代的兰他隆 (福美司坦)、第三代的阿诺新（依西美坦）。

（近十年来，阿那曲唑、来曲唑和依西美坦（阿诺新）等第三代芳香化酶抑制剂（AI）问世。对绝经后受体阳性乳腺癌患者的众多研究表明，这些药物可改善患者的DFS和OS。主要临床试验：ATAC试验证明5年阿那曲唑比5年三苯氧胺疗效更好；BIG 1-98试验证明5年来曲唑比5年三苯氧胺疗效更好；MA-17试验证明5年三苯氧胺后再用5年来曲唑的疗效进一步提高；B-33试验证明5年三苯氧胺后再用5年的依西美坦疗效进一步提高；IES-031研究证明在2-3年三苯氧胺治疗后，序贯使用依西美坦比继续使用三苯氧胺能显著提高疗效，改善患者预后。因此，目前第三代AI已经成为绝经后受体阳性患者的欧美国家推荐标准用药。

三、黄体生成素释放激素

LH-RH类似物（药物去势）通过负反馈作用下丘脑，抑制下丘脑产生促性腺激素释放激素（GnRH /LH-RH）；同时还能竞争性地与垂体细胞膜上的GnRH受体或LHRH受体结合，阻止垂体产生FSH和LH, 从而减少卵巢分泌雌激素。代表药为Zoladex (诺雷德), 可以代替卵巢切除术，治疗绝经前复发转移乳癌。

四、雄激素和雌激素

治疗剂量的雄性激素和雌性激素可以改变人体内分泌环境，抑制肿瘤细胞的生长，但也出现明显的不良反应，目前临床应用较少。

五、孕激素

通过改变身体内分泌环境，经负反馈作用抑制垂体产生LH和ACTH,或通过孕激素受体作用乳癌细胞。常用的有甲孕酮（MPA）和甲地孕酮（MA）。