慢性阻塞性肺疾病表型对评估病情及预后价值的研究进展

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructivepulmonary disease ，COPD ）的特征是累及气道、肺实质及肺血管的慢性炎症，气流受限不完全可逆，呈进行性发展。且在临床表现、疾病进展、对治疗的反应性等方面均存在明显的不同，近年来许多学者对 COPD 的异质性进行描述和研究，使我们更深入地认识了 COPD 的异质性，从而有望为临床制定具有针对性的治疗方案，改善疾病预后提供理论基础。本文就目前对 COPD 表型的研究进展作简要综述。

1 COPD 的现状

COPD 是一个涉及多脏器的复杂的综合征，患者在生理、临床表现、影像、对治疗的反应、肺功能的下降和生存等方面均存在着明显的异质性，目前采用第 1 秒用力呼气容积（FEV1 ）来评估气流受限程度方面虽然发挥着重要作用，但是 FEV₁ 存在局限性，它既不能评估导致患者气流受限的异质性机制，也不能评估疾病的进程。因此仅依靠 FEV₁ ，不能充分反应疾病的复杂性，不能把 FEV₁ 作为诊断、评估和管理 COPD 的最佳指标。而明确的替代方法目前还没有被界定。可见传统的诊断、评估和管理方法进入了一个瓶颈状态，临床上迫切希望能够探索新的指标来提高 COPD 诊断水平、揭示发病机制、指导治疗用药等。而 COPD 表型的研究为临床带来了新的曙光。

2 COPD 表型的最新定义

表型的经典定义反映的是一个有机体可观察到的结构和功能的特点，这种结构和功能特点由其基因型所决定，受其所处培养环境影响。但这个概念用于 COPD 时必须加以完善，以更有效地达到临床应用和研究目标。直到现在为止，疾病的严重性和特点常常被定义为 COPD 表型。识别那些可观察到的临床表现及症状属性，如呼吸困难、抑郁或病情加重等，显得很重要。基于这些因素的考虑，Han 等认为，COPD 表型应该是一种或几种疾病特征，一方面这些病理特征与疾病症状、加重、治疗反应、疾病进展速率或病死率息息相关，能为疾病预后作出评估，另一方面能反映 COPD 患者之问差异，包括预后的差异，疾病治疗方案的差异等，指导疾病的个体化治疗。

3 COPD 表型的分类

Burgel 等讨论的主要结论是，有相似气流受限的 COPD 患者有不同的症状（呼吸困难），不同的预后（加重的数字和预测，病死率）不同年龄和合并症，应属于不同表型。

目前主要将 COPD 分为七种表型：临床表型、生理表型、影像学表型、COPD 频发急性加重表型、全身性炎症表型、合并症和多维指数测评。

3.1 临床表型 年龄、吸烟史、性别、种族、抑郁和焦虑、身体指数、运动耐量等会影响疾病的临床表现和疾病的进展。例如，随着年龄的增长，肺功能会逐渐下降。有资料表明，相同环境下，女性的生活质量（QOL ）会更差，具有更高的抑郁焦虑患病率。对于女性，更容易受到吸烟不良反应的侵害，女性在气道异常和肺气肿的严重程度和疾病分布方面也不同于男性。另外，包括种族、抑郁和焦虑、身体指数、运动耐量等都可能与疾病预后相关。对 COPD 预后多元分析当中，年龄、性别、FEV₁%pred ，呼吸困难症状，共同发病率，氧饱和度、6 分钟步行试验等临床信息都作为评价的参考因素。

3.2 生理表型 COPD 患者生理状况变化可作为一种独特的表型。目前常用肺功能来评价 COPD 的严重程度，它包括 FEV₁ 、FVC 以及 FEV₁/FVC 等参数。随着 FEV₁ 、FVC 以及 FEV₁/FVC 的下降，患者可伴随有高碳酸血症，体力活动受限，运动耐力下降等生理状况的变化。且在呼吸困难不明显的早期 COPD 患者当中，也显示出体力活动受限而这种由 FEV₁ 的变化伴随 COPD 患者的生理状况及病情的严重程度变化的表现形式，可作为一种独特的表型——生理表型。同时 Devanarayan 等认为 FEV₁ 下降的速率，与各种血浆生物标志物水平息息相关，如炎症标志物 C 反应蛋白等，说明 FEV₁ 下降的速率与全身炎症反应有关，从而决定了 COPD 患者 FEV₁ 下降的速率高度不一致。FEV₁ 下降的速率可作为一独立的指标. 预示着 COPD 的发病率、病死率和住院率。这种独特的表型所反映出的独特的生物机制可能为临床带来独特的潜在治疗和干预机会。

3.3 影像学表型 CT 扫描可以为肺气肿的评估提供了一个客观证据，通过发现肺解剖结构的异常，对肺实质病变的评估与组织病理学有良好的相关性。通过 CT 分别测量肺密度减低区域面积和气道壁厚度 / 管腔面积，可以将 COPD 分为肺气肿表型、气道表型和混合表型。结合病理组织学结果可以预测呼气气流受限程度及患者预后，包括健康状况，发作频率，和 BODE 指数（body mass index ，airflowobstruction ， dyspnea ， and exercise capacity index ，BODE index ）。在一项关于 CT 扫描在 COPD 分型中的作用研究中发现，肺气肿患者、支气管扩张患者和支气管壁增厚患者虽然在气道炎症、健康状况以及微生物定性或定量炎症等临床参数一致，但在 CT 扫描相比下发现，支气管扩张患者肺功能、气道阻塞和肺残气量增大程度更为严重。通过对影像学表型的研究，可以进一步探索 COPD 的发生发展机制及寻求个体化的特征性治疗方法奠定基础。Bafadhel 等研究认为在对 COPD 患者进行分型的多维方法中，CT 成像是一种很有用的工具。CT 成像技术已经成为研究 COPD“ 表型”的非侵人性工具，用以检查气管壁和肺内实变程度，可以评估肺气肿和气道阻塞性疾病的严重程度。Mathew 等通过实验分析认为 3 He 的磁共振成像在 COPD 结构及功能表型检测中的有潜在作用。影像学检查可以明确影响治疗决策，从而验证其作为表型的意义。

3.4 COPD 频发急性加重表型 有资料表明，COPD 急性加重频繁发作对肺功能有远期负面影响。考虑这一亚组作为一种表型，是因为这一亚组对单独吸入支气管扩张剂治疗或结合吸入皮质类固醇治疗有独特的疗效。COPD 急性加重可被看作是一种预后指标，COPD 频发急性加重可单独作为一种表型来定义。

3.5 全身炎症表型 全身性炎症的存在，可能代表了一种独特的 COPD 表型。在许多 COPD 患者当中，严重的全身性炎症可导致疾病恶化，呼吸困难，降低生活质量，增加病死率。COPD 患者出现全身炎症，可表现出生物标志物升高（包括 C 反应蛋白、血清淀粉样蛋白 A 、炎性细胞因子白介素 6 、白介素 8 、肿瘤坏死因子和白细胞）。但全身性炎症并不会出现于每个 COPD 患者身上，事实上，COPD 患者出现全身炎症发生率变化的显著成都取决于所选定的特定的标记（或标记组合）。有研究表明，全身炎症反应其实在 COPD 临床稳定期即已存在，在急性加重期表现得更加明显。全身炎症也会使 COPD 患者更容易合并缺血性心脏病和动脉粥样硬化。从而增加了心血管事件的发生率及死亡的风险。此外，全身性炎症并不是只存在于 COPD 当中，同时也发生在其他慢性疾病甚至在正常的老化亦可见。全身炎症的发生机制及对 COPD 患者急性加重和肺功能的影响是将来研究的热点之一。目前有许多研究正在尝试改善 COPD 患者全身炎症状况来达到阻止或延缓 COPD 病程的发展。

3.6 合并症 合并症的存在作为影响 COPD 的预后因素，可被作为一种表型。COPD 患者常合并其他疾病，包括心血管疾病、代谢综合征、骨质疏松症、抑郁症、骨骼肌肉萎缩和功能障碍。许多这些合并症的存在，直接影响 COPD 的预后，特别是糖尿病、高血压、心血管疾病和癌症等并发症的存在会增加 COPD 的死亡风险。无论是对合并症的治疗是否影响 C （）PD 的自然进程或这些并发症是否会改变 COPD 的治疗反应，这些还有待进一步研究。

3.7 多维指数测评 近年来，研究者提出了几项多维指数来描述 COPD 预后。例如已为人所熟知的 BODE 指数，它包括呼吸困难、体质量指数（BMI ）、FEV₁ 和六分钟步行距离（6MWD ）等几项指标。BODE 可以有效预测 COPD 患者的病情及预后，提供更多有价值的预后信息，并能评估肺康复、肺减容术、肺移植术等治疗效果，评价 COPD 患者的生活质量。BODE 修正指数、ADO （Age 年龄、Dyspnea 呼吸困难、Airway obstruction 气道阻塞）指数，使用这些指标都比单独使用 FEV1 能更好的预测 COPD 的严重程度及病死率。其他指数包括 COPD 预后指数（年龄、性别、BMI 、生活质量、急性加重史、心血管病史、FEV₁ ），能预测病死率、住院率、加重频率；SAFE （score ，air-flow limitation andexercise tolerance ）指数（包括 QOL 、FEV₁ 、6MWD ）能预测发作频率，DOSE 指数（呼吸困难、吸烟状况、FEV₁ 、前发作史）可以预测病情加重。应用多维指数可以对 COPD 患者病情进行较全面的评估，并可以根据预后情况将患者分为不同亚组，进行不同的治疗。

4 COPD 表型研究的分类标准

在 COPD 的病理生理和临床特点的基础上，按照不同的标准，可将 COPD 不同的性状进行归类。分类标准有：呼吸道症状和健康状况，COPD 急性发作，肺功能，肺结构的变化，局部和全身的炎症反应，全身效应。

COPD 表型课题（PAC-COPD ）研究组总结出了 26 种重要的表型性状，并通过这 6 种不同分类标准对其进行归类（表 1 ），阐述了各种表型性状之间的相互关系以及表型性状和临床预后之间的关系。

表 1 COPD 的表型分类标准及对应性状

注：COPD ：慢性阻塞性肺疾病；FEV₁ ：第 1 秒用力呼气容积；FVC ：用力肺活量

5 COPD 表型的研究方法及价值

聚类分析法和因子分析法是表型研究采用的主要方法，并取得了相关成果。对于所研究的对象，各自之间的关系缺乏可靠的历史资料，无法确定共有多少类别，运用聚类分析和因子分析法可将性质相近事物归入一类。Wardlaw 等分析认为对那些具有相当大差异的疾病，使用聚类分析法似乎特别适合，在多维复杂的呼吸道疾患的研究时占有优势。Jo 等在研究老年气流阻塞性肺疾病表型时，采用聚类分析法和因子分析法对其调查的 11 家医院气流阻塞性肺疾病老年患者进行分析，归结出三类表型：第 1 类为存在中重度气流阻塞和支气管气道阻塞可逆性；第 2 类为存在中度气流阻塞和支气管气道阻塞可逆阴性；第 3 类为重度气流阻塞和支气管气道阻塞可逆阴性。另外，Cho 等应用聚类分析法和因子分析法对 COPD 表型进行研究，用以发现关键变量，筛选相关患者群。然而，这些类型的分析方法，仍然有待进一步的的验证以确定不同的聚类与临床预后的相关性。此外，这种分析法对确定最终的具体疗法难以提供帮助。

目前，在 COPD 的诊断、评估和管理等方面依然存在困难。对 COPD 的关键因素的识别并进行随后的临床分组是解决这种困境的一种可行的方法。COPD 表型的提出，对 COPD 未来的研究搭建了一个共同的平台，将有助于我们对 COPD 复杂性的理解和管理。一方面，对于临床治疗和管理，表型可以将患者区分为不同的亚组，提供预后信息，并让我们能够更好地确定适当的治疗方案，从而改善预后；另一方面，对于实验研究，表型可以帮助我们在实验过程当中选择均一的患者群体，为评估各亚组治疗情况提供重要的指标。

6 小结

COPD 表型的研究在评价 COPD 患者预后的同时为治疗指明了方向，弥补了传统的 COPD 评价标准在评价治疗和预后方面所存在的弊端。但是 COPD 表型的研究尚有许多问题尚待解决。①COPD 表型的研究尚处于起步阶段，许多表型的提出仍没有最终的统一意见；②COPD 表型鉴定模式，暂时只是一个理想的构造，几乎每一种表型的确定都存在着不确定因素和固有的困难；③对于每一种表型，其特定的治疗方案也可能不会是一成不变的，还应当考虑个体差异的存在；④在疾病的早期阶段，患者所属的表型可能不是固定的，随着病情的发展，它也可能由一种表型演变成其他范围内的任何一种表型，也可能同时涉及多个表型。因此对 COPD 各种表型机制的研究尚需进一步的深入探索。

编辑： tianyusheng