Jon Zugazagoitia1, Ana Belen Enguita2, Juan Antonio Nuñez1 , Lara Iglesias1 ,Santiago Ponce1
1. Medical Oncology Department, 2. Pathology Department, Hospital 12 de Octubre,Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre i+12, Madrid, Spain
Correspondence to: Jon Zugazagoitia. Medical Oncology Department, Hospital 12 de Octubre, Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre i+12. Avenida de Córdoba s/n,28041, Madrid, Spain. Email: jonzuga@gmail.com.
在2011版的国际肺癌研究协会(International Associationfor the Study of Lung Cancer，IASLC)/美国胸科学会(American Thoracic Society，ATS)/欧洲呼吸学会(European Respiratory Society，ERS)肺癌病理分类中肺腺癌的病理诊断发生了重大变化。这一新的病理分类不但会对临床实践的诸多方面产生重要影响，也为将来的研究指明了方向。该新分类与旧版2004年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)肺癌分类显著不同，且是由多个学科专家共同制定的，而2004版则仅由病理学家执笔完成。本文与正式发布的专家共识一样，主要分为两个部分：外科切除标本中肺腺癌的诊断与分类以及小活检与细胞学标本中肺癌的诊断。目前手术切除标本的分类主要根据全面亚型分析中占主导的组织类型为依据，在亚型判定中以5%作为递增单位进行划分。这种新的评判方法导致这次新分类增加了新的病理亚型：原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)、微浸润腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)和微乳头状腺癌，并废止了一些2004 WHO旧版分类中所使用的变异较多而容易导致混乱的术语(混合亚型腺癌和细支气管肺泡癌 )。总之，这样的病理分类改变可以使肺腺癌各亚型在形态学、临床及生物学行为方面表现更为一致。Ⅰ~Ⅲ期患者的手术切除病灶病理亚型评估具有预后作用，而目前的数据也支持这些病理亚型对于辅助化疗获益的预测作用。此外，全面的病理亚型分析可能会影响TNM分期和早期患者的外科治疗。另一方面，新版病理分类首次提出了标准化的小活检及细胞学标本的诊断标准和术语。该标准不仅适用于腺癌也适用于其他类型的肺癌，由于具有重要的临床意义，该标准特别强调对小标本腺癌与鳞状细胞癌的鉴别。本文从临床角度概括了新型肺腺癌分类的一些主要问题。作者还对外科切除标本的不同病理亚型及其最相关的临床意义进行了描述。另外，作者也介绍了小标本中肺腺癌的新术语、诊断标准，以及其在转移性肺癌患者诊疗中的重要性。最后，本文还探讨了一些目前无法回答将来需要解决的问题。
关键词：非小细胞肺癌(NSCLC)；腺癌；国际肺癌研究协会(IASLC)/美国胸科学会(ATS)/欧洲呼吸学会(ERS)病理分类；临床意义
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1 引言
肺癌是世界范围内最常见的癌症致死病因。其中非小细胞肺癌占全部病例的85%以上，而肺腺癌这一亚型又占全部非小细胞肺癌的50%以上。在过去的几年里，对于NSCLC生物学行为的深入理解大大改变了对其的治疗方式，从而使患者，特别是晚期患者的预后有了很大改善。肺癌病理学在这一成就中居功至伟。以组织学为指导的培美曲塞和贝伐单抗治疗能将晚期非鳞状细胞癌的1年总生存率(overall survival，OS)显著提升 [1,2] 。另一方面，主要针对肺腺癌基于基因分类的靶向治疗为肺癌的个体化治疗开辟了一片新天地 [3] 。基于这一治疗方面的背景以及既往肺腺癌繁杂的病理分类，新版肺腺癌组织学分类于2011年正式发表 [4] 。新的治疗策略以及对肺癌生物学特性的深入理解使得该分类较2004年世界卫生组织病理学分类发生了很大变化 [5] 。首先，该版分类的组织者认识到该分类的制定不仅需要病理学家还需要包括内科医生、分子生物学家、放射科医生及外科医生等多个学科的整合，并得到了国际肺癌研究协会(International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC)/美国胸科学会(American Toracic Society，ATS)/欧洲呼吸学会(European Respiratory Society，ERS)的资助。其次，新版分类涉及了关于小活检及细胞学标本的处理、诊断及分类问题，这两者占到了日常临床肺癌标本的近70% [4] 。
在本文中，作者对新的肺腺癌病理分类及其对日常临床实践的指导意义进行了综述。与新分类发布的专家共识原文 [4] 一样，本综述也分为两个部分进行介绍：对外科手术切除标本病理学亚型的描述以及晚期肺癌小活检与细胞学标本的诊断、处理及术语。
2 外科手术切除标本的诊断及病理分类
2.1 较2004年旧版WHO肺腺癌病理分类的变化
肺腺癌在组织病理学及临床表现中的高度异质性是该病理分类所面临的一个主要挑战。新版的肺腺癌病理分类相比之前版本有了一个明显的进步，即它从形态学、临床及生物学意义的相关性方面将肺腺癌分层为更一致的亚组。其中最明显的改变就是废弃了“支气管肺泡癌(bronchiolo-alveolar carcinoma，BAC)”这一术语。该术语是基于组织形态学模式的一个概念，但其中至少包括了5种不同临床及肿瘤生物学特性的亚型 [6] ，这一点我们会在后面详加叙述。除去这一概念的变化，其他重要的变化如下：首先，旧版分类的一个主要局限是90%以上的浸润性肺腺癌都被划入混合型腺癌中，这一分类无法提供任何有用的临床信息以供应用。为解决这一问题，新版分类并未沿用“混合型腺癌”这一术语。取而代之的是，将浸润性肺腺癌根据全面的病理组织学分类评价中占主导的亚型进行分类，而全面的病理组织学分类评价则是将不同组织亚型以5%作为最小单位进行半定量测算 [4] 。其次，对于<3 cm而呈鳞屑样生长的腺癌(呈肺泡性或原位生长)引入了两个新的术语：对于缺乏浸润性的称为原位腺癌(adenocarcinoma="" in=""><5 mm，minimally="" invasive="" adenocarcinoma，mia)。这意味着ais成为继腺瘤样增生之后第二种肺腺癌癌前病变="" [7]="" 。第三，微乳头状腺癌被独立划分为一种亚型。这一划分的根据是之前对于其不良预后的报告，甚至在临床ⅰ期术后患者中该亚型的预后也很差="" [4]="" 。第四，鳞屑生长为主型腺癌这一术语主要用于鳞屑状生长为主的浸润性腺癌且其至少有一处浸润成分="">5 mm(非鳞屑样生长)。第五，黏液性BAC与非黏液性BAC不再出现在同一亚型中。黏液性BAC被重新定义为黏液性AIS、黏液性MIA以及一个新引入的亚型浸润性黏液腺癌(IMA，原黏液性BAC)，这些黏液腺癌与大块浸润性腺癌在分子生物学、放射学及临床行为有显著区别。因此，既往的BAC在新版分类中包含了五种不同的亚型，主要包括AIS、MIA、鳞屑生长为主型腺癌、IMA和伴鳞屑生长的晚期腺癌 [6] 。最后，印戒细胞腺癌和透明细胞腺癌都不再出现在新版分类中。两者被认为是细胞学改变且可见于所有组织亚型中。目前在病理评价时需要计数这些特殊细胞占整个肿瘤的百分比而非将其视为独立的组织学亚型 [7] 。表1总结了手术切除标本的2004年旧版WHO分类与当前肺腺癌病理分类的重大区别。
2.2 不同病理亚型的介绍
2.2.1 浸润前或微浸润性腺癌
AIS的定义是较小(<3><5 mm)的、所含细胞较多且多种不典型细胞增生的病变="" [7]="" 。从流行病学方面看，ais在肺腺癌中所占比例较小，仅占白种人病例的1%~5%和黄种人病例的5%~8%="" [10-15]="" 。虽然旧版将该亚型归入bac肿瘤分类，但我们应该看到既往被诊断为bac的病例实际上大多数都是浸润性肿瘤="" [6]="" 。mia也是小肿瘤(3=""><5><8%~10%)且在不同人种间存在较大差异 [8-15]="">
图1 非黏液性AIS(A)和黏液性AIS(B)[苏木素-伊红(HE)染色；20倍
放大]
AIS，原位腺癌。
这里必须强调，完整取材的标本对于AIS或MIA的诊断是不可或缺的基础，因此两者的诊断需要外科术后切除标本作为取材。如病变须完整切除或取材，那么术前应进行CT扫描以确定其位置及范围 [7] 。鳞屑样生长在CT扫描中通常与磨玻璃样影像相关，而浸润结构在放射学中呈实体样显影 [16] 。
2.2.2 浸润性腺癌
浸润性腺癌占手术切除肺腺癌的70%~90%，且常由多种异质性的病理亚型结构混合存在。如前文所述，在2004年旧版WHO分类中多数腺癌归类为混合型 [5] 。通过目前全面病理分类评估，浸润性腺癌根据其主要的病理亚型组分进行分类。专家共识也建议将非主要的病理组分的百分比在病理报告中进行描述 [7] 。
鳞屑为主型腺癌在鳞屑样生长方面与AIS和MIA有相似的形态学特征，但要诊断为该类型腺癌需要有以下之一方可成立：肿瘤中至少要有一个浸润灶>5 mm；肿瘤大小>3 cm；有淋巴、血管或胸膜的浸润；肿瘤有坏死。值得一提的是，尽管鳞屑样生长可见于任何亚型的浸润性腺癌、浸润性黏液腺癌或转移性腺癌中，但鳞屑样为主腺癌定义是指以鳞屑样生长为主要病理亚型的非黏液性肿瘤。在旧版分类中并没有对鳞屑样生长的亚型进行定量评估(原BAC模
式)，一些鳞屑样为主型的腺癌被混合在异质性强的混合亚型中了 [6,7] 。
在旧版分类中腺泡为主型腺癌已是一种独立的病理亚型。其形态学特征为圆形腺体周围有放射状环绕的肿瘤细胞(图2A)。该型是肺腺癌中最多见的类型，在一些研究中其占到了全部浸润性腺癌的40%以上。但该分类仍然具有临床表现异质性的局限。鉴于此，将在此型中反复出现的筛状结构作为一个亚型独立出来并发现其与临床Ⅰ期术后患者的不良预后相关。实际上，已有提议将筛状腺癌(10%)作为肺腺癌一个新的病理亚型 [17] 。不过，这还需进一步的验证工作才能使其进入常规病理诊断和临床实践中。
乳头状腺癌是旧版2004年WHO分类的亚型之一 [5] 。其形态学特征为腺细胞以纤维血管为中心生长(图2B)。
实体型肺腺癌镜下呈大片平铺的多边形肿瘤细胞，无特别的生长方式(鳞屑样、腺泡、乳头状或微乳头状)存在(图2C)。这一亚型与旧版的病理分类一致 [5] 。需要注意的是，虽然透明细胞和印戒细胞可出现于任何亚型中，但两者的出现仍与实体型腺癌有很强的相关性。
微乳头状腺癌曾出现在2004年的WHO分类中 [5] ，但当时由于没有有效的数据支持而无法将其作为一种独立的病理亚型 [5] 。从那时开始，众多研究将重点着眼于该肿瘤的不良预后及临床意义，继而促进了目前这一亚型的正式确立 [4] 。该类肿瘤在形态学上表现为无纤维血管、核心呈簇状的乳头状肿瘤细胞(图2D)。
图2 最常见侵袭性腺癌亚型
(A)腺胞型腺癌；(B)乳头型腺癌；(C)实体型腺癌；(D)微小乳头状腺癌[苏木素−伊红(HE)染色；20倍放大]。
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