IgG4 介导的自身免疫疾病

IgG4是IgG的一个亚型，其与抗原结合后不能激活补体途径，且Fc端与NK细胞，巨噬细胞，中性粒细胞的Fc受体结合后也不能激活这些免疫细胞的杀伤能力。MuSK型的重症肌无力就是IgG4型的自身免疫疾病，在很多方面都不同于IgG1-3型的自身免疫疾病。那么这两种类型的自身免疫疾病各自有什么特点呢，在临床上有什么意义呢？一IgG4介绍1、抗体是免疫系统对抗病原体的重要手段，一共有IgG，IgE，IgM，IgD，IgA五种抗体。每种抗体都有自己V区和C区，V区主要是和病原体特异结合，一般情况抗体可变区左右两部分的CDR是相同的；C区的不同，决定了不同类型的抗体有不同的功能。

 

                                    图1 抗体分子的C区（恒定区）和V区（可变区），CDR为与抗原结合的互补决定区；L为轻链，H为重链；Fc部分决定了抗体的功能。

2、不同类型的抗体其功能不同，如IgA主要出现在外泌液中，比如泪液，汗液，尿液，粘膜表面的黏液等，是粘膜免疫的重要抗体。IgM可以被抗原直接激活，不需要其他条件（如共同激活分子等），是人体内最先出现的抗体，及时的阻止抗体入侵，但是与抗原的亲和性不强。IgE是主要介导Ι型过敏反应，IgG的Fc部分可以和肥大细胞的Fc受体结合，使肥大细胞等释放组胺等物质，造成血管通透性增加等反应。 IgG可以募集其他炎症细胞或者吞噬细胞一起消灭病原体。同时也可以介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC），杀伤病原体。

图2 抗体的主要生物学功能：抗体的C区和V区功能各异，V区主要是可以特异的结合抗原，从而阻断病原入侵，发挥中和作用；C区主要是在V区与抗原特异结合后激活补体及与靶细胞表面Fc受体结合后，发挥调理作用、产生ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用）效应，介导超敏反应和穿越胎盘等。

3、IgG4是IgG四个亚型（IgG1，IgG2，IgG3，IgG4）中的一种，在体内的比例非常少，只占总IgG的5%左右。其相比于IgG1-3,具有以下特点：（1）不能交联抗原形成大的免疫复合物（2）激活补体的能力弱（3）和其他抗体的Fc结合，阻止他们发挥效应IgG4之所以这样是因为两个IgG4分子可以进行PY交易，互换他们的一条轻链和重链成为杂交种（Fab-arm exchange），这样IgG4的两个抗原识别区域就不是识别的同一种抗原表位了（图3A）。这样IgG4就很难像其他抗原和抗体一样聚集成一个大的免疫复合物（图3B）。其次，由于IgG4的Fc结构域和IgG1-3不同，造成了IgG4同补体C1q的结合力很低，C1q是补体活化瀑布中的第一个分子，不能结合C1q，自然就激活不了补体反应；另外，IgG4的Fc段非常奇特，它能够结合其他Ig分子的Fc段（图3C），使其不能发挥相应的免疫效应。

图3  A.IgG4的臂的交换；B.正常抗原-抗体复合物的形成，IgG4难以形成；C.IgG4可以结合其他抗体的Fc。

二IgG4介导自身免疫疾病与IgG1-3的区别IgG4与IgG1和IgG3介导的自身免疫反应有许多不同。具体区别见表1。表1 IgG4与IgG1和IgG3介导的自身免疫反应的区别IgG1和IgG3IgG4

抗原是受体，离子通道，多亚基蛋白抗原一般不是受体，离子通道，多亚基蛋白

致病需要补体及免疫细胞介导的细胞毒作用和炎症通过阻断蛋白-蛋白间相关作用达到致病作用

目标组织的结构损伤没有结构损伤

抗原的交联和内化单价的抗原结合，没有交联

多与副肿瘤相关没有明显的副肿瘤相关性

TH1相关的细胞因子TH2相关的细胞因子

三IgG4介导自身免疫疾病及相关信息的罗列

目前发现的IgG4介导的自身免疫疾病共有13种，其中1种神经肌肉接头病（抗Musk-MG），4种周围神经病（抗NF155，抗NF140/186，抗Contactin1，抗CASPR1，都是和郎飞结相关的蛋白，临床表现为CIDP），3种自免脑（抗LGI1，抗IgLON5，抗CASPR2），具体见表格。

表2 目前确定的IgG4介导的自身免疫疾病抗原自身免疫疾病

ADAMTS13血栓性血小板减少性紫癜

CASPR1CIDP

CASPR2边缘性脑炎，神经肌强直及莫万综合征

Contactin1CIDP

Desmoglein1落叶型天疱疮

Desmoglein3寻常天疱疮

IgLON5非快速眼动和快速眼动伴睡眠呼吸功能障碍和灰质病

LGI1边缘性脑炎

MuSK重症肌无力

Neurofascin140/186CIDP

Neurofascin155CIDP

PLA2R1膜性肾病

THSDA7A膜性肾病

四以musk为例阐明IgG4的致病机理约4%左右的MG患者的血清中可以检出MuSK抗体（肌肉特异性酪氨酸激酶抗体）阳性，其与AChR抗体不同，MuSK抗体为IgG4型，由于Fc的结构不同，不会激起经典的补体途径。大多数MuSK自身抗体只抑制MuSK与低密度脂蛋白受体相关蛋白4（LRP4）的相互作用，从而阻止MuSK的磷酸化和AchR（乙酰胆碱受体）簇形成。由于AchR减少，所以再多的乙酰胆碱也没有用，神经传导减弱，导致重症肌无力。体内试验证明IgG1-3并不能导致重症肌无力的产生。

图4 MuSK在AChR聚集中的作用

五IgG4疾病治疗方式的特异性IgG4型的自身免疫性疾病一般对静脉注射免疫球蛋白（IVIG）反应较差，可能因为IVIG主要是屏蔽了抗体的致炎作用（补体活化、激活免疫细胞等），但是上面提到了IgG4引发的炎症很弱，所以IVIG对IgG4基本没用。但是利妥昔单抗的疗效一般较好。利妥昔单抗可以特异性结合B细胞表面的CD20糖蛋白，阻止IgG4抗体的产生。缓解自身免疫反应。

六诱导IgG4产生的方式IgG4抑制炎症反应的作用类似于糖皮质激素，但是却没有严重的副作用，所以有很大的临床应用前景。目前研究发现以下方式可以诱导IgG4的产生：（1）       抗原的长期暴露（2）       IL4，IL10，IL13，IL21等细胞因子的诱导（3）       生长激素或者生长因子

图5 IgG4的产生的，多种细胞因子起到关键作用

7参考文献：1、Huijbers M G, Plomp J J, van der Maarel S M, et al. IgG4-mediated autoimmune diseases: a niche of antibody-mediated disorders[J]. Annals of the New York Academy of Sciences, 2018, 1413(1): 92.2、Lighaam L C, Rispens T. The immunobiology of immunoglobulin G4[C]//Seminars in liver disease. Thieme Medical Publishers, 2016, 36(03): 200-215.3、Huijbers M G, Querol L A, Niks E H, et al. The expanding field of IgG4‐mediated neurological autoimmune disorders[J]. European journal of neurology, 2015, 22(8): 1151-1161.