对肝癌患者来说，即使是施行了手术，复发率高却一直是一个难解之题。
案例介绍
性别：男
年龄：40岁
病史：乙肝史
诊断：肝细胞肝癌
案例分析
在他的整个治疗过程中，可以看到他手术后三年以后复发，两年后又再次复发，再过一年又复发。这种反复复发在肝癌治疗中是一种非常常见的情况，因为很多肝癌都是由肝病发展而来的，肝本身有问题，即“土壤”坏了，所以再切除还有可能会出现新的病灶。
慢性肝病三部曲：慢性病毒性肝炎→肝硬化→肝癌
第一次手术治疗完整切除病灶以后，两年后的复发有可能是再发，因为病人本身有肝病背景，会产生新的病灶。第二次手术切除也是非常符合指南要求的操作方法。第二次手术两年后，这个病人再次出现复发，此时能切除就尽量切除，这个治疗也是没有问题的。
因为他已经经过三次手术，接下来手术的难度非常大，于是他进行了射频消融术，这两次也都是符合治疗规范的。在这个过程中，甲胎蛋白提示可能还有残留病灶，比如2015年发现肝在双肺的多发转移瘤，甲胎蛋白有可能在肝脏治疗的时候，因为肺部占位的问题，还会持续地、缓慢地上升。
这个病人也用过一些特殊治疗，比如利卡汀治疗，利卡汀是一种用于导向放射治疗肝癌的碘131[131-I]标记的新型单抗，这个治疗确实对肝脏的病灶产生了一些好的后果。
此时如果只处理原发灶而不处理转移瘤，对病人来说可能是远远不够的。此时介入一些全身的治疗，比如抗病毒治疗、免疫治疗，是非常好的。当然，如果能介入的更早可能更好。
肝癌的生物学特性是：如果是两年以后复发，极有可能是再发；如果是术后3～6个月复发，极有可能是原来病灶的残留。这两种行为对预后的提示是不一样的。如果体内残留的病灶很快复发，属于一种肝内扩散，这个病人的分期就比较晚，提示肿瘤的恶性度比较高。如果每隔两年或一年以后复发，有可能这个肿瘤是在肝病基础上新出来的占位，这种情况下比较积极的治疗对病人是有很大帮助的。
这个病人还有一个特点是他的肺上有转移瘤，相对比较稳定，但是也可能会略有进展，可以采取比较积极的治疗。如果肺上的转移灶相对稳定，可以在肺上做射频消融术。肺上的射频消融术不限肿瘤的数目，也不太限制肿瘤的位置，贴近大血管的肿瘤风险会大一些，周围或离大血管比较远的肿瘤都可以进行射频消融治疗。
总体来说，病人积极配合治疗，如果需要进一步的治疗，可以选择全身性治疗，如NKT细胞治疗，既可以保持肝上病灶的稳定，也可以对肺上的占位进行控制，病人还是比较有希望获得一个长期的生存的。
肝癌比较复杂，有些类型的恶性程度非常高，有些类型的病情进展却相对缓慢，这个案例属于后者。
肝癌的恶性程度如何判断，现在在临床上还是一个难题，光从影像学上去判断是比较困难的。我们自己有些标记物如TTK之类的，可以提示肝癌的预后。
肝癌的肿瘤常用的标志物主要是AFP（甲胎蛋白）。不过，也有一些肝癌患者虽然肿瘤长得比较大，但是AFP处于正常范围或偶尔高一点。
这位病人开始恶性程度不高，经过反反复复的治疗，癌细胞的生物学行为会改变，会越来越恶性。我们在肝癌中发现一个规律：一旦出现复发，接下来复发的频率有可能越来越快，肿瘤的恶性程度也有可能会越来越高。
甚至有的患者每隔两个月肝上就会长出一批新的病灶，目前一般采取的方法是物理治疗，比如射频治疗或放疗。这种治疗能够暂时把病灶打回去，但很难把潜伏的微小病灶根除。现在看来，微小病灶的根除要依靠免疫治疗。免疫治疗跟物理治疗有所不同，越是小的病灶免疫细胞越容易接触到。
这位病人由于肝上的转移灶被射频打掉了大部分，这是一个很好的介入时期，因为免疫治疗，特别是细胞治疗有它的特点，细胞从静脉回输后主要的聚集部位是肝和肺。从这干预的5个月的情况来看，肺的转移灶控制得不错，而肝上8月份出现的两个病灶也在情理之中，因为免疫细胞治疗起效会相对缓一些，一般我们是在免疫细胞治疗4～5个月后去评效。这位病人在肝上频繁地出现转移灶，说明恶性程度变得越来越高。
这两个病灶就是属于免疫系统没有控制住的两个病灶，这位病人及时做了射频，目前来看肝上算是非常的稳定。
我们也在肝癌上发现了这两种现象：一是患者做完手术后，复发时间越长，相对恶性就会低；二是复发会不断加速，而且它每次的病理学特性会转恶。我们在临床上也发现，有些患者第一次是肝细胞肝癌，两年以后复发变成胆管细胞癌；有些第一次是做手术，病理提示是中分化的，第二次切除病理提示就逐渐变成低分化。
对于这种反复复发的肝癌患者，一旦出现肝转移或肺转移，如果能采用物理治疗先把大的病灶控制住，剩下的微小病灶靠免疫治疗控制是非常好的方法。判断免疫治疗是否有效，可以通过复发的时间或新的病灶长出来的时间来判断。
肝癌的治疗其实是一个全身治疗。如果病人明确反复发作，仅仅做局部治疗是不够的。通过一些物理学方法，比如射频消融、手术切除、无水酒精注射，以及一些化学的方法对病灶进行治疗是必要的，但也是不充分的。因为在这种情况下，一定是血液里面有转移的癌细胞，所以全身都会有转移的可能。这种情况一般来说要做全身治疗，因为肝癌对化疗不敏感，所以一般不主张做化疗来预防复发。
一般临床上还是使用免疫治疗，包括细胞治疗、PD-1等，这些全身性的免疫治疗对病人是有很大帮助的。在整个的文献调研过程中，包括我们在临床处理的数据中，发现细胞治疗总体来说还是能明显提高OS（Overall Survival，OS总生存期），它只是像张教授所说起效比较慢，但是效果持久一点。
如果血液里面有转移的癌细胞，那么全身都会有转移的可能
如果是肿瘤标志物不敏感的患者，只能通过影像学片子来观察是否复发吗？
一般来说，术前AFP或CA199升高，术后监察这些是比较有意义的。但也有很多病人对肿瘤标记物不敏感，每次复查在临床上经常使用的手段还是影像学检查。比如我们经常会让做完手术的病人每三个月复查肿瘤标记物、复查B超，如果怀疑有复发或转移，就让他做进一步的增强CT、核磁或PET-CT做监测。
现在，临床上有一些新的进展，比如CT-DNA检测，我们的研究认为这种检测方法与肿瘤复发可以做到一定的同步，还有CTC（Circulating Tumor Cell，循环肿瘤细胞）检测，也是可以尝试的。
这位患者在前两次的复发灶处理后，AFP都降到了正常值以内，但接下来几次处理复发灶，AFP虽有下降的趋势，但都没有落入正常范围，是否提示肺部转移瘤的活动情况？但观察一年下来肺部转移灶变化并不大，是否需要及早处理呢？
这里面有两个概念。第一，肿瘤标记物对肿瘤的复发有很好的预测、帮助诊断的作用，但并不一定是100%同步的。也就是说甲胎蛋白可以信，但不可全信。第二，这个病人一直有残留病灶，这可以很好地解释为什么他的甲胎蛋白不可能降到正常范围内，因为残留的病灶就可以分泌甲胎蛋白。
这位病人的肺部病灶虽然相对稳定，但还是有进展，这种情况可以进行射频消融术或其他的介入，但同时要配合全身的治疗才有意义。否则只是把所有看得见的病灶杀掉，如果没有全身治疗的支持，下一次的病灶可能来得更猛烈，直到有一天不能控制所有的病灶。
如果之前通过射频把肝上大的病灶减掉后AFP降到正常范围，说明此时转移灶还是有限的。最近几次，如果把大的病灶减掉后AFP并没有明显下降，我认为它的微小残留灶会越来越多，所以这种情况不能掉以轻心。因为目前就肝癌而言，全身治疗的化疗方案不是特别理想，在这种情况下我们可以把免疫治疗的强度和频率加强一下，进行一些控制。
1、患者目前的状况，能否采用细胞治疗+靶向治疗的方式？目前肝细胞癌有合适的靶向药吗？可否使用抑制肿瘤血管生成的药？2、PD-1药物目前十分火热，在肺癌中也取得了突破性的进展，肝癌是否也有喜人的成果？有何利弊？
按照指南，这位病人接下来可以做“多吉美+介入治疗”的方案。目前肝癌只有多吉美这一个靶向药物可用，但这个靶向药物目前在延长病人生存期上效果不是特别理想。在大型人群调查中，多吉美能使欧美人群的生存期延长2.8个月，而在亚太区人群里只延长了2.3个月。
在《Oncotarget》杂志上发表了一篇综述文章，把所有肝癌使用的靶向药物、化疗药物、免疫治疗药物做了整理和总结，发现多吉美如果配合肝癌的栓塞介入治疗，在一部分亚洲人群的一个亚群里面会有效果；多吉美跟所有化疗药物配比没有见到明确的效果，可能需要更多临床试验的支持；所有的靶向药物，如果单药与多吉美比，延长的生存还不到2.8个月。
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