论坛导读：为提高我国罕见病规范化诊疗水平，保障医疗质量和医疗安全，维护罕见病患者健康权益，根据2018年国家卫计委等5部门印发的《第一批罕见病目录》，国家卫生健康委罕见病诊疗与保障专家委员会办公室（中国医学科学院北京协和医院）牵头制定了本罕见病诊疗指南（2019年版）。
概述
伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant angiopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）是由NOTCH3基因突变所致的一种成年发病的遗传性脑小血管病。本病于1993年首次被命名，是最常见的遗传性脑小血管病，以反复皮质下缺血性卒中、先兆性偏头痛、进行性血管性痴呆以及情感障碍为主要临床表现。
病因和流行病学
CADASIL病理机制的主要分子基础是19号染色体上NOTCH3基因突变。NOTCH3基因编码的跨膜受体主要表达在血管平滑肌上，具有信号传导和受体功能，对于胚胎血管发育具有重要作用。这类跨膜受体的细胞外区域含有34个表皮生长因子（EGF）重复序列，每个EGF含有6个半胱氨酸残基。迄今为止，全球在至少500个家系中发现了超过150种基因突变，其中95％为错义突变，其他包括小的框内缺失突变、剪切位点突变等。所有的致病突变都位于外显子2-24，尤其以外显子3和4错义突变最常见。NOTCH3编码的受体的细胞外EGF重复结构区域内通常为6个半胱氨酸残基，突变大多导致其胱氨酸残基转变为奇数个，从而使蛋白质构象发生改变，干扰信号传递，从而导致血管平滑肌发育和功能异常。
目前尚缺乏准确的患病率报道，来自英国Scotland地区的研究显示，NOTCH3基因突变率约4.14/100 000成年人。
临床表现
CADASIL患者的临床表现、总体病程具有很大的个体差异，主要临床表现如下：
1.偏头痛 先兆偏头痛常为CADASIL的首发症状，见于20％～40％的患者，是普通人群的5倍；也可表现为无先兆偏头痛，发病率与普通人群无差异。亚裔患者偏头痛发生率较欧美人低。
2.皮层下缺血性事件 短暂性脑缺血发作（TIA）和缺血性卒中是CADASIL最常见的临床表现，见于60％～85％的症状性患者，且大多数患者缺乏常见的脑血管病危险因素。2/3的患者表现为经典的腔隙综合征。
3.认知缺陷 60％的患者逐渐出现认知功能障碍与痴呆。
4.情感障碍与淡漠 20％的CADASIL患者具有情感障碍，抑郁状态最常见，极少数可表现为抑郁与躁狂状态交替出现；淡漠见于40％的患者。
此外，约5％～10％患者有癫痫发作，也有听力下降、意识障碍、脊髓梗死、颅内出血以及合并流域性梗死的报道。
辅助检查
1.影像学 所有致病基因突变携带者在35岁之后均出现不同程度的头MRI病灶，包括白质高信号、多发腔隙性梗死、扩大的血管周围间隙、微出血以及新发皮层下腔隙性梗死等。其中T2加权像或FLAIR像上白质高信号是本病最早和最常见的MRI改变，早期表现为点状或结节状，主要累及侧脑室周围和半卵圆中心白质，病灶对称，逐渐融合成片，基底节和丘脑也容易受累，有时脑干、胼胝体也可受累。外囊和颞叶前部受累被认为是CADASIL的特征性改变。
2.基因检查 NOTCH3基因突变是诊断CADASIL的金标准。推荐用于有典型CADASIL临床表现、明确神经影像改变（颞极和外囊区特征性白质高信号）或有阳性家族史的人群，尤其是无高血压等血管危险因素的脑血管病家系。
3.病理 80％～95％患者皮肤活检电镜下可见微小动脉平滑肌层特征性的嗜铬颗粒沉积（GOM）；但皮肤活检目前仅推荐用于以下两种情况：①NOTCH3基因23个外显子筛查阴性，但临床症状和脑部MRI高度提示CADASIL；②NOTCH3基因筛查发现一段未知的变异序列且不在编码EGF样结构域的外显子上。
诊断
对于有典型CADASIL临床表现（反复卒中发作、血管性认知功能下降、步态障碍、情感障碍）、明确神经影像改变（颞极和外囊区特征性白质高信号）或有阳性家族史的人群，尤其是无高血压等血管危险因素的脑血管病家系，推荐首先进行NOTCH3基因检查。上述患者NOTCH3基因阳性或者病理发现微小动脉GOM沉积可确诊。诊疗流程见图42-1。
鉴别诊断
CADASIL主要需要与其他的脑小血管病、脑白质营养不良以及其他白质受累为主的疾病相鉴别。
1.皮质下动脉硬化脑病（Binswanger病） 以中老年人常见，患者有长期严重高血压病史，临床上以反复脑卒中发作、阶梯式进展的血管性认知功能下降为主要表现；MRI可见基底节腔隙性梗死和微出血、侧脑室周围白质高信号，白质高信号早期呈“穿靴戴帽”样改变，后期融合成片，颞极、外囊受累少见。无NOTCH3基因突变，血管壁无GOM颗粒沉积。
2.脑淀粉样血管病（CAA） 有散发性和遗传性疾病形式，也可表现为慢性进行性加重的血管性认知功能下降、痴呆；但临床上无偏头痛，卒中事件以脑出血为主，MRI上可见脑叶出血、皮层或皮层下为主的微出血、皮层含铁血黄素沉积，白质高信号以顶枕部为主。脑病理检查可以发现大脑皮质和软脑膜小血管壁淀粉样沉积物。
3.其他的遗传性脑小血管病
（1）伴有皮质下梗死及白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（CARASIL）：患者多无高血压，临床上以进行性认知功能下降、卒中发作为主，与CADASIL相似；但患者常有双亲或祖父母近亲结婚的背景，一般发病年龄更早，男性多见，早期即可出现性格改变，常合并脱发、秃顶、急性腰痛、皮肤角化、溃疡、干皮症、色素斑、龋齿、驼背、变形性颈椎病、双肘畸形等其他皮肤骨骼症状。MRI常见脑白质弥漫性对称融合的高信号，其中侧脑室旁和深部白质较常受累，而U形纤维和胼胝体则相对保留；大多数患者基底节区可见多发腔隙性梗死灶；约半数患者脑血管造影可发现轻度小动脉管壁不规整以及蛇形样改变，部分病例的粗大动脉可见动脉硬化。腰椎退行性变、椎间盘变性、马尾受压常见。基因检查发现10号染色体上HTRA1基因突变可确诊。
（2）COL4A1基因突变相关脑小血管病：青年患者，多无高血压病史，反复出现脑出血。除了脑出血，MRI上可见弥漫性白质脑病、皮层下梗死、微出血以及扩张的血管周围间隙。本病的白质高信号容易累及侧脑室后角旁深部白质，而颞极和U型纤维不受累。患者常合并孔洞脑症，在影像学可见脑囊腔样改变；还可出现Axenfeld-Rieger发育异常（即局限于眼前段周边部的缺陷或眼前段周边部的异常伴虹膜改变）、视网膜小动脉迂曲、白内障、青光眼。基因检查发现COL4A1基因突变可确诊。
（3）遗传性视网膜血管病变伴脑白质营养不良（RVCL）：是TREX1基因突变导致的成人发病的常染色体显性遗传性疾病。神经系统症状主要表现为反复卒中发作，可以有偏头痛、认知障碍、痴呆、性格改变、癫痫发作以及精神症状，与CADASIL有一定相似之处；但常合并眼部（黄斑周围微血管病、微动脉瘤、中央凹周毛细血管扩张以及进行性视力损害）、肾损害（蛋白尿以及肾功能损害）以及雷诺现象等。头MRI提示大脑（以额顶叶为主）、小脑、脑桥多发白质病变，颞极和外囊通常不受累；且病灶有强化、伴有水肿占位效应。确诊有赖于基因检查。
（4）Fabry病：X染色体连锁隐性遗传的鞘糖脂类代谢疾病，男性多见，以儿童晚期或青少年期起病多见。临床上患者也可出现反复的卒中发作（短暂性脑缺血发作、脑梗死），但多在有中枢神经系统症状前出现皮肤损害（皮肤血管角质瘤）、肾脏损害（蛋白尿、血尿，逐渐进展为肾功能衰竭）以及痛性周围神经病等。MRI上可见到白质高信号，一般颞极、外囊不受累。血清α-半乳糖苷酶A降低，肾脏或皮肤活检病理上发现受累组织的细胞内典型的髓鞘样包涵小体支持诊断，基因检查可进一步确诊。
4.多发性硬化 多见于青年女性，无家族史；临床上呈复发-缓解或原发进展；具有时间、空间多发性；常合并视神经、脊髓损害，这在CADASIL中罕见。MRI上虽然可见多发白质高信号，但以侧脑室旁、近皮层为主，多垂直于侧脑室，颞极、外囊一般不受累；急性期病灶有增强。脑脊液OB阳性。
5.血管炎 散发为主，有原发中枢神经系统血管炎或系统性血管炎累及中枢两大类；患者可出现反复卒中发作、认知障碍、头痛、痫性发作；系统性血管炎累及中枢者常伴有口腔溃疡、皮疹、肾脏损害、肺间质损害等多系统受累的症状。MRI可见多发慢性缺血、非特异性白质损害，急性期可有增强，颞极受累罕见。MRA或DAS可见脑血管串珠样节段性狭窄。
6.强直性肌营养不良 也为常染色体显性遗传性疾病。在MRI上可有多发白质损害，常有颞极受累；但是临床上以肌无力、肌强直、肌肉萎缩等肌病表现为主，常伴白内障等其他系统受累表现，血清CK升高，EMG证实肌强直，肌活检示中央核增加、Ⅰ型纤维萎缩及环形纤维出现。
7.脑白质营养不良 包括一大组以中枢神经系统髓鞘形成障碍为特征的疾病，包括肾上腺脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、Krabbes病等。发病年龄早，多在儿童、青少年起病；临床上以智能发育迟滞、认知功能下降、精神行为异常、痉挛性瘫痪等常见。MRI上均可出现弥漫性白质高信号；但肾上腺脑白质营养不良常以侧脑室三角区、顶叶深部白质受累为早期MRI表现，病灶对称，逐渐向前蔓延；血和皮肤成纤维细胞中极长链脂肪酸增高对于肾上腺脑白质营养不良具有诊断意义；而芳基硫酯酶A活性降低见于异染性脑白质营养不良。
治疗
对于CADASIL，目前缺乏有效的治愈方法，以对症治疗、改善患者的生活质量为目标。
1.偏头痛的治疗 由于大多数患者偏头痛发作频率低，很少需要进行预防性治疗，必要时可用抗抑郁药物或者β受体拮抗剂预防偏头痛发作。虽然血管收缩剂是最有效的控制偏头痛发作的药物，然而由于它引起血管收缩的本质，存在减少脑灌注的风险，因而不建议用于CADASIL患者的偏头痛发作急性期治疗。偏头痛发作期可选用经典的镇痛剂或非甾体抗炎药，如对乙酰氨基酚、布洛芬等。
2.目前尚缺乏针对CADASIL患者TIA或者缺血性卒中的特异性预防或治疗药物。现有的预防措施主要基于常见的非心源性缺血性卒中的预防，即应用抗血小板药物以及控制同时存在的其他血管危险因素。
3.对于CADASIL患者出现的抑郁情绪，可以对症应用抗抑郁药物。
4.康复、物理治疗、心理疏导和支持、护理在本病的治疗中不可缺少。
诊疗流程（图42-1）
图42-1 伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）诊疗流程图 HCY.同型半胱氨酸；GOM.嗜铬颗粒
参考文献
[1] Razvi SS, Davidson R, Bone I, et al. The prevalence of cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy (CADASIL) in the west of Scotland. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2005 ,76(5):739-741.
[2] Chabriat H, Joutel A, Dichgans M, et al. CADASIL. Lancet Neurol, 2009,8(7):643-653.
[3] Hervé D, Chabriat H. J Geriatr Psychiatry Neurol, CADASIL. 2010, 23(4):269-276.
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