肺癌是当今世界最主要的恶性肿瘤，且有80%的肺癌患者在确诊时已属晚期，失去了外科手术治疗的机会，化学治疗与放射治疗尽管能提高缓解率与生存期，但仍不理想，晚期非小细胞肺癌患者化疗的1年生存率仅为40%，而且由于化、放疗的不良反应严重的影响患者的生活质量，急需开发新的治疗药物。近年来，随着分子生物学及相应技术的发展，对肺癌的发生、发展与转移的各个环节有了进一步的认识，生物治疗尤其靶向治疗已成了医学界研究的热点，它有别于手术、化疗或放疗，除了提高机体对肺癌的抗病能力外，并能针对肺癌发生、发展过程的不同环节进行治疗，且药物的毒副反应亦较小，有利于提高患者的生存质量。本文就肺癌的生物治疗的一些进展作一综述。
1 血管生成抑制剂
当癌肿增至1～2mm3时，必须赖以新生血管维持血液与氧气的供应，血管生成抑制剂能阻止新生血管的形成，从而阻止肺癌的发展与转移，目前已有30多种。
1.1 基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂 MMP能降解细胞外基质与血管基底膜，在肿瘤血管生成、转移中起关键作用，寻找MMP抑制剂已成为抗肿瘤很有发展前景可一类药物。其中新伐司他（neovastate），是从鲨鱼软骨中提取的天然MMP抑制剂，并有抗血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）的作用，为一多功能抗肿瘤血管生成药。马立马司他（marimastat、BB2516）已完成了Ⅰ、Ⅱ期临床试验。Bay12-9566，正在治疗肺癌的临床试验。此外AG3340正在单药或与紫杉醇/卡铂联合用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的临床试验。BMS-275291是一种新的广谱的MMP抑制剂，在治疗NSCLC时，与紫杉醇/卡铂合用进行Ⅲ期临床试验。
1.2 肿瘤血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂 VEGF是目前诱导肿瘤血管形成作用最强、最有特异性的生长因子，因此VEGF/VEGFR信号传导通路是最有前途的靶点。贝伐珠单抗(bevacizumab)又称阿瓦斯丁(Ava-Stin)，是一种基因工程单克隆抗体药物，主要抑制VEGFR作用，已在美国上市。Su5416是一种有效VEGFR抑制剂，临床证实对肝癌、NSCLC有效。干扰素γ是第一个用于临床的血管生成抑制剂，主要通过抑制碱性成纤维细胞生成因子（bFGF）。本类药物还有Su6668、ED6474、angiozyme等，均处在临床试验阶段。
1.3 直接作用肿瘤血管药物 Vitaxin，是整合蛋白αvB3人源化单克隆抗体，靶向新生血管，抑制肿瘤生长与转移。内皮抑素（endostatin）是血管生成抑制因子，特异性抑制内皮细胞增生。临床试验显示对肺癌、乳腺癌有很好的疗效。TNP-470是烟曲霉素衍生物，有强力抑制内皮细胞的生长，体内试验证实有抑制bFGF诱导血管生成，有明显抗肿瘤活性，与吉西他宾合用能提高生存期。
1.4 非特异性作用肿瘤血管的药物 本类药物经动物实验证明有抗血管生成活性，但确切机制不明。沙利度胺（Thailidomid）又称反应停，是20世纪50年代上市的一种镇静剂，但很快因致畸而停用。近年发现有抗血管生成活性，与卡铂/紫杉醇治疗晚期NSCLC已在Ⅲ期临床试验中。羧基氨基咪唑（CA1）是钙拮抗剂，有抑制bFGF的促血管生成作用并能抑制肿瘤的转移。本类药物还有白介素12、舒拉明钠（Suramin Sodium）、角鲨胺等。
1.5 细胞毒化疗药物 目前已证实有血管生成抑制作用的药物有：长春新碱、6mp、环磷酰胺、紫杉醇、喜树碱、抗代谢类化疗药物。
2 表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂
EFGR也是目前研究最多的靶点。文献报道43%～89%的肺癌患者存在EFGR过度表达，且提示肿瘤发展快，预后差。目前EGFR抑制剂主要有酪氨酸激酶抑制剂与人工合成的单克隆抗体。
2.1 酪氨酸酶抑制剂（TKI） 吉非替尼（Gefitinib），又称易瑞沙（Iressa），是一种喹唑啉衍生物。主要作用于EGFR-TK跨膜受体细胞内的抑制剂，除TKI作用外，并能抑制肿瘤增生、浸润与转移。我国已于今年初上市，临床研究证实：口服250mg/d，对化疗失败的NSCLC的缓解率超过40%，对个别体质差、年老者或有转移灶者，均有较好的疗效，且能提高生活质量，尤其对女性腺癌或肺泡细胞癌，85%患者症状缓解在10天之内。曾有1例晚期肺腺癌患者，化疗后发生脑转移，大量胸腔积液，入院后给予吸氧及每日口服易瑞沙250mg，1周后，肿块明显减小，呼吸困难改善，1个月后不需吸氧，且恢复全天工作。不良反应主要有皮疹及腹泻。多个报告指出，与顺铂等化疗药物合用，不能提高肺癌的疗效，因此主张易瑞沙可用于化疗失败的NSCLC患者。
厄洛替尼（erlotinib、Tarcva），是一种与吉非替尼类似的小分子TK抑制剂，已完成了对NSCLC的Ⅲ期临床试验，尤其对不吸烟的腺癌或肺泡细胞癌患者较敏感，而且能延长NSCLC的复发患者的生存期，目前主要用于晚期NSCLC的治疗。
2.2 人工合成的单克隆抗体 群司珠单抗（Trastuzumab），又称何塞停（Herceptin），是一种跨膜的人表皮生长因子受体2（HER2）的拮抗剂，在NSCLC的HER2的表达率为30%-66%，何塞停对HER2蛋白有高度亲和力，能部分对抗HER2过度表达的作用，临床研究结果表明对晚期NSCLC患者单剂有效，且与顺铂、诺维本、泰素联合应用有协同作用。有效率21%～40%。尤其对HER2浓度高的疗效更好。
西妥昔单抗（Cetuximab），是一种作用于EGFR胞外结合区的单克隆抗体，通过抑制TK的活化，抑制肿瘤细胞生长，且对放疗有增效作用，西妥昔单抗联合化疗药物对初治的转移性NSCLC患者的缓解率为29%～53%。对难治性或复发性的NSCLC患者联合多西他赛（docetaxel）缓解率为28%，高于多西他赛单药的疗效。曾有报告，西妥昔单抗联合与氟胞嘧啶为主的化疗药物治疗转移性肿瘤的缓解率可高达81%。
3 生物反应调节剂
本类药物是利用免疫或非免疫方法或制剂是最早用于恶性肿瘤的治疗，包括自动免疫与被动免疫因子，除提高肿瘤患者的抗病能力及抑制肿瘤的增殖外，且可降低化疗的不良反应。
3.1 干扰素（IFN） 是治疗肿瘤常用药物，α-IFN治疗NSCLC，可获得9%的缓解率，中位生存期为14个月。且对化疗及放疗有一定的增敏作用，尤其肺癌术后长期（>6个月）应用，有益于NSCLC I期根治术的长期生存率。
3.2 白介素2（IL-2） 常用于NSCLC患者的治疗，可获较长的生存期，术前注射IL-2可提高术后血淋巴细胞与T亚群细胞，常在术后3天淋巴细胞明显升高，而CD3、CD4、CD4/CD8比率及NK细胞均于术后14天明显升高，从而解释术后应用rhIL-2者无病生存率较佳的原因。
3.3 胸腺肽α1（Tα1） 可促进T细胞成熟，增加抗原或有丝分裂原致敏T细胞。分泌γ-IFN、IL-2及IL-3等具有提高细胞免疫功能作用，且可直接抑制NSCLC细胞生长，同时有助于化疗细胞免疫的降低及防止骨髓的毒性作用、提高存活率与无病生长期。
3.4 粒细胞集落刺激因子（G-CSF） 能促进骨髓血前体细胞进入周围血液中，完善血液中粒细胞功能及增加数量，从而减少化疗时粒细胞的降低，保护高剂量化疗后的骨髓抑制，从而减少化疗后的感染与抗生素的应用。
3.5 乌体林斯（草分支杆菌Fu36） 是一种灭活的草分支杆菌成分，有显著增强特异性免疫功能，促进IL-2、TNF、γ-IFN等细胞因子的产生，增强NK细胞活性及刺激B细胞产生抗体，同时对肺癌细胞亦有抑制作用，其强度与剂量密切相关。
3.6 其他免疫多糖 包括多元甲素、裂裥菌多糖、葡聚糖、云芝多糖、黄芪多糖、枸橘多糖、人参皂苷及灵芝中有效成分均有免疫调节作用。
4 中药的抗癌作用
中药及其有效成分的抗癌作用已取得很大的进展，中药不但能提高免疫功能，而且可直接杀伤肿瘤细胞及诱导其凋亡，并能调节肿瘤细胞的信号传导及逆转多药耐药作用。目前已知有200种中药具有抗癌作用。
4.1 直接抑制或杀伤肿瘤细胞 洋参多糖、灵芝中的MICLGS、绿茶中的表没食子儿茶精-3没食子酸均能抑制拓扑异构酶I、Ⅱ的活性，阻止肿瘤细胞DNA的合成，类似喜树碱的作用。冬凌草素、紫云英提取液均有抑制肿瘤细胞DNA的合成作用，丹参中的Salvianl，人参皂苷Rg3、淫羊藿、绞股蓝均可使大量癌细胞阻滞在G0期，使S期减少，阻止肿瘤的增殖。
4.2 调节细胞信号传导 大蒜素、植物提取的甲二氢熊创木脂酸能提高细胞内cAMP的水平，通过PKT途径及Ca2+的内流抑制癌细胞的增殖；黄酮类化合物除抑制酪氨酸激酶外，且能降低原癌基因ras与jun的水平。葫芦素I能快速降低肺腺癌A549细胞中的磷酸酪氨酸水平，紫草素能降低EGFR及酪氨酸激酶水平，抑制肿瘤的生长。
4.3 促进细胞凋亡 人参皂苷、常青藤素、白藜芦醇、吴茱萸碱、淫羊藿苷、苦参碱、大蒜素、大黄素、汉防己甲素等均有对肿瘤细胞的线粒体或端粒体酶活性的抑制，导致肿瘤细胞凋亡。另外黄芪多糖、苡米仁脂、刺五加总苷或多糖，山慈姑中的秋水仙酰胺、斑蝥素、鸦胆子等均有抗癌活性或促进癌细胞凋亡。
4.4 逆转多药耐药的作用 由于耐药导致肺癌化疗的失败，中药有助逆转多药耐药的作用，如人参皂苷R13与抗肿瘤药竞争性结合P-GP，阻止药物外流，番荔枝中的活性成分Bullatacin Atemoyacin-B，川芎嗪及汉防己均有抗耐药的作用。同时已证实有20多种天然黄酮类可逆转蒽类抗癌药物的耐药性，且有增效减毒作用。
目前有关抗癌的中药注射剂有薏米仁提取的注射液-康来特，有提高调节免疫功能外，且能抑制肿瘤细胞的生长，对肺癌的治疗有一定疗效。由莪术提取物榄香烯制成的榄香烯乳注射液，在治疗癌性胸腔积液取得较好的疗效。另外有鸦胆子乳剂治疗肿瘤脑转移亦有一定的疗效。
最近应用于临床的艾迪注射液，成为肿瘤多靶点的治疗药，它由甲斑蝥素、刺五加多糖、黄芪皂苷、黄芪多糖、人参皂苷等精制而成。实验证明：除提高免疫功能外，更重要的是有直接杀灭肿瘤细胞及导致肿瘤细胞凋亡，同时有抑制VEGF的表达，阻止肿瘤血管生成及逆转多药耐药的作用，提高P-qp表达阳性耐药的NSCLC患者的疗效，且对骨髓有一定保护作用。临床研究表明，艾迪注射液对中、晚期NSCLC患者改善症状，提高生活质量有很大帮助，且与化疗药物合用可减少毒副作用，能提高疗效。
总之，中药抗癌作用是多环节的，对改善症状、提高生活质量、延缓或抑制肿瘤的生长，延长生命期有独特的效果。
5 癌基因治疗
5.1 抑癌基因治疗 抑癌基因又称肿瘤抑制基因，它的丢失或突变将导致细胞的恶变，抑癌基因治疗属于一种基因替代疗法，通过逆转录病毒将野生型P53基因导入肿瘤组织，使癌细胞凋亡而杀死肿瘤细胞，但对P53正常的肺癌无效。
5.2 反义基因治疗 指基因封闭或基因灭活。通过反义核酸转录与翻译，阻断某些异常基因表达及细胞内异常信号传导，使肿瘤细胞进入正常分化轨道或引起细胞凋亡，包括反义癌基因（如反义K-ras、反义C-erbBz及反义L-myc等），反义多药耐药基因及反义免疫抑制因子基因等，以反义癌基因治疗较常用。
5.3 自杀基因治疗 将药敏感基因在细胞内表达后，使原来无毒或低毒药物转变为毒性产物而杀伤癌细胞。目前自杀基因有单纯疱疹病毒胸苷激酶基因（HSV-TK）与细菌胞嘧啶脱氨酶基因。如将HSV-TK基因导入肿瘤细胞，可使无毒的环核苷丙氧鸟苷（GCV）治疗杀死肿瘤细胞。细菌胞嘧啶脱氨酶基因，能将5氟胞嘧啶（5Fc）转化为具有细胞毒与抗代谢特性的5氟腺嘧啶（5Fu），特异性杀伤肿瘤细胞，使癌体消退，而正常细胞不受损。
5.4 免疫基因治疗 通过一定的方法或载体细胞因子基因导入肿瘤细胞或相应细胞，通过提高免疫系统对肿瘤细胞的识别，提高对肿瘤的抑制与杀伤能力，抑制肿瘤的生长与转移。
5.5 多药耐药基因治疗 将一些抗细胞毒药物基因（MDR、DHFR）转移到造血干细胞，以降低化疗药物对骨髓的毒性，增加化疗药物的用量。如向造血干细胞导入二氢叶酸还原酶（DHFR）基因，可使骨髓中正常的细胞获得对氨甲喋呤（MTX）的抗药性，增加MTX的用量，降低对肿瘤细胞的耐药性，达到有效杀伤肿瘤细胞。
6 肿瘤疫苗
肿瘤疫苗是生物治疗的重要方法，通过主动性免疫加强对肿瘤抗原的识别与自身免疫功能，发挥抗肿瘤的免疫作用，以减少癌细胞，防止复发与转移，提高生存期及生活质量。
自20世纪80年代的自身肿瘤组织DNA疫苗到肿瘤多肽疫苗，由癌基因与抑癌基因突变蛋白的多肽特异性抗原的问世，推动了靶向肿瘤疫苗的研究，树突状细胞（DC）是目前发现功能最强的，唯一能刺激静息T细胞的抗原提呈的细胞，已进入临床试验，且取得了令人鼓舞的效果。另外通过基因工程将细胞因子如IL-2、IL-4、TNF、INF-γ、GM-CSF基因导入肿瘤细胞制成基因工程疫苗，经临床证实有肯定的疗效，目前已将这些细胞因子导入DC，促进DC的免疫激发功能，将各种形式的疫苗，回输体内激发抗肿瘤的免疫应答。
生物治疗涉及范围较广，靶向治疗在进一步探索中，由于生物治疗起效缓慢，一般用于术后及微肿瘤阶段，对NSCLC在无病时应用有助减少肿瘤的复发与转移，而且一般不作一线用药，多数主张与细胞毒药联合应用，对改善症状，减少不良反应，提高生活质量有独特作用。
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