| 晚期非小细胞肺癌的靶向治疗 ——表皮生长因子受体拮抗剂综述 Gerard A. Silvestri, MD, FCCP; and M. Patricia Rivera, MD, FCCP From the Divisions of Pulmonary and Critical Care Medicine (Dr. Silverstri), Medical University of South Carolina, Charleston, SC; and the University of North Carolina at Chapel Hill (Dr. Rivera), Chapel Hill, NC. Correspondence to: Gerard A. Silvestri, MD, FCCP, Medical University of South Carolina, Room 812 CSB, 171 Ashley Ave,Charleston, SC 29425; e-mail: silvestri@musc.edu. 肺癌是肿瘤死亡中最常见的病因，大多数非小细胞肺癌(NSCLC)患者就诊时已属晚期，不能手术。目前晚期肺癌的一线治疗包括化疗和姑息放疗，但大部分病人治疗后复发而最终死于肺癌。随着肿瘤细胞生物学的进展，研制出许多特异性分子靶向的治疗药物。已经确认NSCLC细胞中存在表皮生长因子受体(EGFR)突变，而且EGFR及其配体的过度表达是许多肿瘤的常见特征，因此EGFR已成为许多抗肿瘤治疗的重要靶点。EGFR信号异常在NSCLC的发生和进展中起着很重要的作用。两个小分子口服EGFR抑制剂吉非替尼(gefitinib)和埃罗替尼(erlotinib)可以选择性抑制EGFR内酪氨酸激酶的活性；已有研究显示这两种药物对各种治疗方案均无效的NSCLC患者有抗肿瘤疗效。此外，抗EGFR单克隆抗体cetuximab在 晚期NSCLC患者的一线和二线治疗中均已显示出令人鼓舞的疗效，而且，对于存在严重合并症不适合全 身化疗的患者可以采用这些靶向药物治疗。最后，这些药物可以改善临床症状、稳定病情、提高生活质量，而不伴有细胞毒性药物治疗可能引致的毒副反应。本文针对这一类靶向药物的作用机制、适应证、禁忌证、病人的选择、疗效和不良反应等作一综述。了解这类药物对肺科医师非常重要，因为这些药物可以给那些原来认为不适用抗肿瘤药物治疗的NSCLC患者带来益处。
关键词表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor);肺癌(lung cancer);靶向治疗(targeted therapy);酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor) 缩略语EGF = epidermal growth factor;EGFR = epidermal growth factor receptor;FDA = Food and Drug Administration; IDEAL = IRESSA Dose Evaluation in Advanced Lung Cancer;ILD = interstitial lung disease;NSCLC = non-small cell lung cancer;PS = performance status;TGF = transforming growth factor;TK = tyrosine kinase;TKI = tyrosine kinase inhibitor 肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，男性发病率仅次于前列腺癌，女性发病率仅次于乳腺癌 [1]。无论在男性还是女性中，肺癌都是病死率最高的恶性肿瘤，几乎占所有癌症死亡原因的1/3[1]。已有调查资料显示，在1990－2000年间尽管男性肺癌病死率平均每年下降1.6% [2]，但男性肺癌病死率仍然超过前列腺癌与直肠癌 [3]。1950－2000年间，女性肺癌发病率有了惊人的上升 [2]，现在女性肺癌病死人数已超过了乳腺癌、宫颈癌与卵巢癌死亡人数的总和 [3]。目前总的肺癌病死率仍居高不下(1989－1994年肺癌的5y生存率为15%)[4]。
肺癌中非小细胞肺癌(NSCLC)约占85%[4]，大部分NSCLC患者就诊时已属局部晚期、不能手术，或已有转移 [1]。对多种化疗方案无效的患者预后特别差。对晚期患者的治疗旨在改善症状、稳定病情和提高生活质量。 当前NSCLC的治疗策略 NSCLC的治疗主要根据疾病分期。目前晚期NSCLC的一线治疗方案包括铂类(顺铂或卡铂)与第3代药物［紫杉醇(paclitaxel)、吉西他滨(gemcitabine)、长春瑞滨(vinorelbine)、伊立替康 (irinotecan)］的联合或非铂类药物如多烯紫杉醇(docetaxel) [5]。多烯紫杉醇被认为是含铂治疗方案失败或毒副反应严重时的标准二线治疗方案 [6,7]。相对于最佳支持治疗，化疗可以延长中位生存期和提高 1y生存率[8,9]。到目前为止，除了多烯紫杉醇可作为NSCLC患者经几个化疗周期治疗无效后的二线治疗方案外，还没有其他的标准治疗措施。对化疗失败的晚期NSCLC患者，通常使用姑息性放疗来缩小肿瘤的体积以减轻临床症状和通过最佳支持治疗来控制疼痛，获取心理社会支持和临终关怀治疗。
最近一项大型Ⅲ期临床随机试验比较了一种多靶点抗叶酸化疗药培美曲唑(pemetrexed)和多烯紫杉醇二线治疗晚期NSCLC患者的疗效[10]，结果显示，培美曲唑与多烯紫杉醇的疗效相当，但毒副反应较轻[10] 。根据上述的研究结果，培美曲唑已经被美国食品药品管理局(FDA)批准用于二线治疗复发 NSCLC。 表皮生长因子受体作为NSCLC的 治疗靶点 随着肿瘤生物学的进展，已经发现了许多参与肿瘤生长的关键分子信号途径，其中的一个就是表皮生长因子受体(EGFR)活化所触发的信号途径 (图1)[11～13]。EGFR属于人EGFR家族中的跨膜糖蛋 白，由膜外配体结合区、跨膜区和胞质内含有酪氨酸激酶(TK)的区域组成 [11]。无论在正常细胞还是肿瘤细胞生长过程中，TK都是参与许多跨膜信号途径 的常见蛋白[14]。表皮生长因子(EGF)和转化生长因 子(TGF)-a与EGFR结合后发挥其生物学功能和致有丝分裂作用。配体与EGFR结合引起受体去极化和受体 TK活性的激活(图1)，继而引起受体自体磷酸化，启动信号转导途径从而导致细胞增殖、抑制凋亡和 血管生成[12,13]。这些信号途径的调节异常可导致肿 瘤的发生和发展。  有足够的证据表明EGFR与人类癌症之间存在着直接的联系 [12]。事实上TK活性异常是肿瘤细胞的特征。许多肿瘤尤其是NSCLC都有EGFR-TK或其配体表达上调或表达异常。40%～80%的NSCLC患者存在EGFR的高表达 [13]，其中最常见的是鳞癌(84%)，其次分别是大细胞癌(68%)和腺癌(65%) [14,15]。几项研究结果[11,12,14,16,17] 显示EGFR的高表达与患者预后差和生存期短相关。
通过抑制EGFR信号途径来治疗NSCLC的方法与常用的细胞毒性药物化疗有着本质的不同。化疗药物作用于所有分裂的细胞，而EGFR靶向药物则选择性作用于肿瘤细胞，这是因为EGFR对正常的非胚胎组织作用有限。因此，相对于非特异性的细胞毒性药物，靶向药物的毒副反应较轻。 作用于EGFR的新药 常用抑制EGFR信号的方法有两种：一种是通过单克隆抗体来阻止配体与细胞外区域结合；另一种是抑制细胞内的TK活性。 EGFR靶向抗体：作用机制 NSCLC癌组织存在着EGFR的高表达，这为研究EGFR靶向抗体提供了依据。目前已研制出抗EGFR 受体细胞外成分的特异性单克隆抗体，它们与TGF-a、EGF和其他天然配体竞争EGFR细胞外结合位点，从而阻止细胞内区域的自体磷酸化作用[18]，结果TK 没有被激活，其下游信号没有发生，最终导致细胞增殖抑制、凋亡增加和抗血管生成 [19]。嵌合型人鼠IgG抗体cetuximab目前被批准用于结直肠癌的治疗。 Panitumumab(人IgG2)和EDM-72000(人IgG 1)等抗体处于研发初期。这些抗体半衰期较长，可以每周1次或更长间隔时间给药[20]。 EGFR靶向抗体治疗晚期 NSCLC的疗效 Cetuximab的Ⅰ期研究显示其对包括NSCLC在内的多种实体瘤治疗有效，而且与顺铂 [20]和放疗[21]的联合应用也较为安全。在最近的一项国际合作的 Ⅲ期试验中[21]，424例头颈部局部晚期鳞癌患者随机地接受单纯放疗(剂量可达70Gy)或放疗联合cetuximab(每周给予400mg/m 2)治疗。高剂量放疗联合cetuximab可以显著地延长生存时间(cetuximab组和单纯放疗组的中位生存时间和3y生存率分别是54mo 对28mo和57% 对 44%，P=0.02)。尽管cetuximab治疗增加了诸如发热、寒战、恶心和呕吐等毒副反应，但cetuximab联合放疗组的总体毒副反应仅有轻微增加而临床受益明显 [21]。一项Ⅱ期试验研究了cetuximab联合标准化疗方案(顺铂和长春瑞滨)作为一线治疗对晚期NSCLC的作用[22]。患者随机接受 cetuximab/顺铂/长春瑞滨治疗43例或顺铂/长春瑞滨治疗43例，结果发现单纯化疗组患者的总体有效率低于cetuximab联合化疗组(20% 对 31.7%)，提示联合cetuximab可以提高NSCLC一线治疗方案顺铂/长春瑞滨的疗效[22]。两组的毒副反应均可耐受，主要是白细胞减少。由Kim等[23]报道的一项Ⅱ期试验评价了cetuximab联合多烯紫杉醇治疗一线化疗失败或3mo内复发的EGFR表达的NSCLC患者的疗效，在47例纳入评估的患者中，13例获得部分缓解，8例病情稳定。该治疗方案耐受性较好，最常见的毒副反应是痤疮样皮疹和中性粒细胞减少。作者[23]认为 cetuximab联合多烯紫杉醇是治疗NSCLC安全有效的二线方案。迄今为止，还没有关于cetuximab治疗 NSCLC的Ⅲ期研究，因而FDA尚未批准该药治疗肺癌。 TK抑制剂：作用机制 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是抑制TK磷酸化的小分子化合物，通过干扰受体细胞内区域的三磷酸腺苷(ATP)结合位点来阻断EGFR的活性[24]。目前已研制许多治疗晚期NSCLC的TKI。吉非替尼(Gefitinib)是第一个被FDA批准用于治疗晚期NSCLC的EGFR- TKI。吉非替尼可以改善过去化疗无效患者的临床症状、诱导肿瘤影像学缓解和提高患者的生活质量[25,26]。此外，在酌情使用(compassionate-use)吉非替尼的项目中，在美国共有21000多例NSCLC患者参与，结果发现，其1y生存率为30%，与单药化疗的疗效相似[27]。对包括埃罗替尼(erlotinib)在内的其他几个小分子可逆性TKI在治疗晚期NSCLC的临床试验也在进行中，已证实了埃罗替尼作为二线或三线方案治疗晚期NSCLC的疗效。在最近的一项Ⅲ期试验 [28]中，相对于安慰剂埃罗替尼可以延长晚期NSCLC患者的生存时间、改善临床症状和提高总的生活质量。埃罗替尼已于最近被FDA批准用于晚期NSCLC的二线治疗。 EGFR-TKI治疗晚期NSCLC的疗效 吉非替尼 IDEAL(IRESSA Dose Evaluation in Advanced Lung Cancer)-1、2是两个无安慰剂对照的临床试验，研究了每日1次口服吉非替尼单药治疗化疗失败的晚期 NSCLC的作用[25,26]。在IDEAL试验中，根据吉非替尼的口服剂量，患者被随机分为250和500mg/d两组。在IDEAL-1试验中，210例患者曾经接受过 1或2个化疗方案的治疗；而在IDEAL-2试验中，216例患者曾经接受过≥2个化疗方案 [25,26]。IDEAL-2研究的主要终点是客观有效率和症状改善情况，所有患者都需要有基线的症状评分；IDEAL-1只有部分病人有基线的症状评分，主要终点是安全性和有效率。在该两项试验中，采用肿瘤治疗功能评估－肺病生活质量问卷(Functional Assessment of Cancer Ther a py-Lung study quality-of-life questionnaire)中肺癌子量表(lung cancer subscale)调查症状改善情况，包括对气短、体重下降、思维清晰度、咳嗽、食欲、胸闷和呼吸容易度等进行评估[29]。 表1中总结了IDEAL-1和IDEAL-2的试验结果[25,26] 。250mg/d的吉非替尼组的肿瘤客观有效率在IDEAL-1和IDEAL-2中分别是18%和12%。两组 试验中，500mg/d组和250mg/d组的有效率相似[25,26] ，肿瘤影像学上很快发生缓解并长时间维持。随机化后研究发现，在IDEAL-1试验 [25]中68%的缓解出现在1mo内；在IDEAL-2试验 [26]中，250mg/d组和500mg/d组的中位缓解维持时间分别 为7和6mo。疾病缓解与患者既往化疗方案、年龄、性别和体能状态(performance status,PS)无关。两项试验中约半数患者疾病得到控制(包括客观有效和疾病 稳定)。 有趣的是在IDEAL-2试验[26]中吉非替尼的有效率：女性高于男性；腺癌高于其他组织学类型的癌；不吸烟者高于吸烟者。具体原因目前还不清楚，但晚期NSCLC患者疗效的差别似乎有其生物学原因。对于不吸烟女性腺癌患者疗效较高的一个被普遍接受的解释就是认为这类人群中的EGFR突变率较高。但是，吉非替尼治疗NSCLC的有效率与肿瘤的组织学类型和人种无关[26]。 在IDEAL-2试验[26] 中，吉非替尼250mg/d组和500mg/d组的患者的症状改善率分别为43%和35% (图2)。IDEAL-1[25]中在最初有症状的患者之间症状 改善率相似。IDEAL-2试验[26]中，在症状改善的 患者中有56%的患者症状改善出现在治疗1wk内，有75%在治疗3wk内出现症状改善(图3)。重要的是 在两项试验中，在肿瘤影像学缓解的患者中有96%患者的症状有了改善 [26,30,31]。同时症状改善与生存时间显著相关，因此可能被用作评价疗效的一个标 志(图4)。在IDEAL-2试验[26]中，症状改善的患者 的中位生存时间为13mo，而症状没有改善的患者的中位生存时间为5mo。 目前尚未发现吉非替尼治疗肿瘤的有效率与EGFR的表达水平相关 [32,33]，然而它可能与不同亚组EGFR的基因变异或EGFR-TK活性水平有关。最近的两项研究发现了NSCLC细胞中EGFR特殊的突变类型可能决定了吉非替尼 [34,35]和埃罗替尼[36]的疗效。一些功能性体细胞突变(小结构的缺失或氨基酸替换)紧靠着TK区域中裂解点的序列，从而引起EGF诱导活性的增加以及吉非替尼诱导的TK抑制 [34]。相对于野生型EGFR的活化，配体EGF的增加使突变的EGF受体活化增强了二三倍。此外，野生型EGFR活化15min以后开始下调，而突变受体却持续活化达 3h[34]。突变可能使该药与TK之间的相互作用保持稳定，从而增强吉非替尼的抑制作用[34]。突变受体产生的这些改变使其对吉非替尼抑制作用的敏感性达到野生型EGFR的10倍 [34]。Lynch等[34]研究发现，吉非替尼治疗有效的9位肺癌病人中8人有EGFR突变，而7位无效的病人都没有EGFR突变(P≤ 0.001)。经吉非替尼治疗有效的这9位病人获益很大，从治疗开始后的中位生存时间>18mo。与既往研究[25,26]结果相似，Lynch等[34] 研究中吉非替尼治疗有效的患者大多为女性、从不吸烟以及肺泡细胞癌。至今仅在NSCLC细胞中发现这些突变。现在还不知道埃罗替尼效果是否也与这些突变有关。尽管出现EGFR突变的患者可能更易于达到完全缓解，但也不能排除其他患者也能从吉非替尼临床治疗中获益。
埃罗替尼 一项无安慰剂对照的Ⅱ期临床试验[37]研究了埃罗替尼在晚期NSCLC的作用，纳入研究的57例患者至少接受过1次含铂方案化疗(表1)。免疫组化显示所有患者肿瘤的EGFR表达阳性。该试验主要终点是客观缓解率，次要终点是疾病进展时间、安全性、生存时间和生活质量。患者口服埃罗替尼的剂量为150mg/d。该试验的客观缓解率为13%，疾病控制率为51%。其中接受过2次以上化疗方案的病人(47例)的缓解率为13%，同时接受过含铂方案和紫杉烷 (taxane)方案化疗的病人(40例)的缓解率为10%[37] 。 最近完成了一项关于埃罗替尼的有安慰剂对照的Ⅲ期临床试验(BR.21试验) [28]。病人必须接受过1或2个方案的化疗，并随机以2 :1的比例服用150mg/d的埃罗替尼或安慰剂。该试验主要终点为生存时间。埃罗替尼组(427例)的缓解率为9%，安慰剂组(211例)< 1%；埃罗替尼组中35%病人病情稳定，而安慰剂组有27%病情稳定；在生存时间上与安慰剂组相比，埃罗替尼组的总生存时间(6.7mo，P= 0.001)和疾病无进展的时间长度(2.2mo，P<0.001)均 显著增加(表2)[28]；相对于安慰剂组，埃罗替尼也 显著地改善了临床症状(疼痛、呼吸困难、咳嗽和乏力)和生活质量 [28]。上述的研究均表明，就晚期NSCLC患者而言，吉非替尼或埃罗替尼通过抑制 EGFR-TK活性可以达到影像学上肿瘤的缓解，并伴有临床症状、生活质量的改善，而不良反应较 轻[25,26,28,30,31]。 抗EGFR治疗的毒副反应 抗EGFR抗体最常见的不良反应是皮疹，现已确认两种类型的皮疹：表皮炎性细胞围绕角化过度小动脉的浸润以及表皮化脓性毛囊炎 [38]。据报道皮疹的发生率与抗EGFR抗体有一定的剂量相关趋势，但皮疹的严重程度与抗体的剂量无关[39]。临床资料显示服用cetuximab的病人出现皮疹与疗效有一定的关系。经4项对多种肿瘤类型的 Ⅱ期研究发现，服用cetuximab后出现皮疹的病人的生存率高于未出现皮疹者；此外皮疹程度重的病人的生存率高于程度轻的病人 [40]。
EGFR-TKI类药物的耐受性较好。最常见的两个毒副反应来自于皮肤(痤疮样皮疹和皮肤干燥)和胃肠道(腹泻)[25,26]。这些毒副反应通常轻到中度，易于控制，并具有可逆性[41]。其中吉非替尼的毒副反应具有剂量依赖性，相对于服用250mg/d的病人，服用500mg/d的病人毒副反应出现的比例更高。目前没有证据表明随着治疗周期的延长吉非替尼出现毒性蓄积。
痤疮样皮疹不是过敏反应，但似乎是皮肤内EGFR抑制作用所致 [31]。皮疹与TKI的临床效果之间的关系尚在研究中。在吉非替尼和埃罗替尼治疗晚期NSCLC的研究中发现两者结论不一致。在IDE AL-2研究中，皮肤毒副反应与吉非替尼的疗效无关，不能作为肿瘤疗效的标志[26]。
吉非替尼在日本上市应用中发现了少见但严重的间质性肺病(ILD)并发症 [42]。吉非替尼在酌情使用项目和上市应用中ILD发生率<1%，病死率大约为 0.3%[27]。在比较两药联合化疗加或不加吉非替尼的 Ⅲ期试验[43,44]中，ILD的发生率很低，与安慰剂组没有显著差异。在关于埃罗替尼的BR.21试验中[28] ，ILD的发生率也<1%，且与安慰剂组没有显著差异。需要注意的是，肺癌的标准治疗方案如化疗或放疗也导致约1%的ILD发生率。任何肺癌病人经过治疗后出现呼吸困难、呼吸困难加重或影像学上出现难以解释的新的浸润灶都应该考虑ILD，这时应该停用包括EGFR-TKI在内的所有化疗药并成立相关的临床治疗小组。出现急性肺炎时需停止治疗和(或)采用短期的糖皮质激素。一旦出现纤维化，肺功能的损伤是不可逆的，这类病人的病死率可达50%。 病人选择 目前认为有几类病人可以采用口服靶向药物治疗[5] 。当前认为一线化疗(含铂类两药方案)或二线化疗(多烯紫杉醇或培美曲唑)失败的晚期NSCLC病人应采用EGFR-TKI治疗。此外，这类靶向药物为那些PS差或不能耐受化疗的晚期NSCLC病人提供了新的治疗选择。PS差的患者可能不能耐受标准化方案。再者，有证据 [45]表明PS差的晚期NSCLC病人从含铂类化疗方案中受益甚微，因而此类病人的治疗措施往往受到限制，主要是单药化疗或最佳支持治疗。治疗这类病人旨在减轻症状、控制病情和提高生活质量。而EGFR类靶向药物可能给这类病人提供了一个新的治疗手段，因为这类药物的不良反应通常轻微，并且可以耐受，没有细胞毒性药物所致的严重的全身反应。此外，EGFR-TKI可以减轻症状和控制病情。在酌情使用项目中已发现吉非替尼的耐受性较好且对老年、不适合化疗病人有一定的疗效 [46]。在一项Ⅱ期试验[47]中，吉非替尼与多烯紫杉醇联合对过去未经治疗的老年患者(≥70岁)显示了可喜的应用前景，其毒副作用较轻，10例可评价的病人缓解率为50%。另一项Ⅱ期试验[48]的初步结果显示吉非替尼可以稳定PS2或3病人的病情以及改善临床症状。根据这些证据 [46,49]，这类病人可能适合EGFR靶向药物的治疗，但在该适应证被广泛接受前还需规模更大的临床试验予以证实。 恰当的治疗剂量和时间 对于NSCLC来说，吉非替尼剂量是250mg/d，远低于该药的最大耐受剂量700mg/d。IDEAL研究[25,26]显示，与250mg/d的吉非替尼服用剂量相比，500mg/d的毒副反应严重而疗效并没有增加。埃罗替尼的剂量是150mg/d，用更高或更低的剂量来治疗晚期NSCLC的临床研究正在进行之中。
对于所有类型的病人，只要有疗效，包括完全或部分缓解、病情稳定、症状改善等，都应该坚持EGFR-TKI的治疗，而疾病进展或症状加重则应停止治疗并探求其他手段治疗。 前景 除了吉非替尼和埃罗替尼外，其他的EGFR-TKI药物也正在进行 Ⅰ/Ⅱ期试验。这些EGFR-TKI对人EGFR家族各成员有不同的特异性。CI-1033，一种 pan-erbB TKI，是具有临床应用前景的药物，对erbB受体TK家族所有4个成员都有抑制作用 [50]。CI-1033可高度选择性抑制erbB1(EGFR)、erbB2、erbB3、 erbB4，目前处于Ⅰ期临床试验阶段。如前所述，单克隆抗体cetuximab已被批准用于结直肠癌的治疗，其在肺癌的Ⅲ期临床试验正在筹备中。此外，两个人源化抗EGFR抗体panitumumab和EMD72000也处于研发早期阶段。抗血管内皮生长因子单克隆抗体bevacizumab也已被批准治疗转移性结直肠癌。由配体(EGF1、TGF-a)的基因成分与毒素基因融合成的嵌合型分子可以使毒素靶向作用于表达EGFR的肿瘤细胞，这是目前的一个新的治疗手段 [51]。DAB389-EGF就是这样的一个融合毒素，现正在用于NSCLC的 Ⅱ期临床试验中。许多靶向药物之间的联合应用以及与标准化疗的联合应用也在研究中，这些药物的最佳治疗方案还需进一步研究。靶向药物较好的耐受性使得它们可以联合使用，也使得它们可以用于没有其他治疗措施的患者。当前阶段性研究结果提示一旦确定了靶向治疗的最佳方案，患者将从中获得更大的临床受益。 结论 在对肿瘤细胞生长特征的不断深入了解基础上研制了可以作用于特异靶点的分子治疗药物。抗EGFR 抗体和EGFR-TKI已在治疗一线和(或)二线化疗失败的晚期NSCLC中显示出较好的疗效。近一半的病人在治疗中受益，如肿瘤缓解、稳定病情、改善症状和提高生活质量。对于以前肿瘤治疗失败的病人采用EGFR信号抑制剂也显示出相似的效果。细胞毒性药物化疗常因全身毒副反应而受到限制，而分子靶向药物在远低于最大耐受剂量的条件下就可能取得最大的肿瘤治疗效果，而且不良反应轻微、易于控制并具有可逆性。总之，这些研究结果证实采用靶向药物可以改善晚期NSCLC病人的预后和提高患者的生活质量。这些药物可以作为那些常规化疗失败或不适合化疗的患者的治疗措施。美国临床肿瘤学会 (American Society of Clinical Oncology)和国家综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network)最近综述和更新了NSCLC的临床治疗指南，在该指南 [5,52]中，靶向药物被推荐作为铂/多烯紫杉醇联合一线治疗方案失败的二线治疗，或作为多烯紫杉醇二线治疗失败的三线治疗。
NSCLC的最佳治疗模式是多学科综合治疗。肺科医师在疾病的诊断、分期、治疗前的评价以及治疗后的随访中起着关键的作用。但更为重要的是，肺科医师常常是临床评估患者的第一人，故在将各种不同分期的肺癌患者转诊给相应专家进行治疗的过程中起着特别重要的作用。以前，不是所有的肺癌患者都可在肿瘤科接受治疗，这是因为肺科医师和外科医师认为化疗带来的毒性反应抵消了生存受益 [53]。但这些靶向药物给晚期肺癌患者的治疗带来了希望，因而这一类患者应该在肿瘤科接受相应的治疗。但是靶向药物也并不能被误解为“神丹妙药”，只代表在肺癌的治疗策略上人类可能迈出了重要的一步。 (李爱武 译 周彩存 校) 参 考 文 献 1 Cancer Facts & Figures 2004. Atlanta, GA: American Cancer Society, 2004 2 Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin 2000;50:7?3 3 Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2003;53:5?6 4 Landis SH, et al. CA Cancer J Clin 1999;49:8?1 5 Pfister DG, et al. J Clin Oncol 2004;22:330?53 6 Shepherd FA, et al. J Clin Oncol 2000;18:2095?103 7 Fossella FV, et al. Lung Cancer 2002;38(Suppl):S5-S12 8 Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002;346:92?8 9 Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. BMJ 1995; 311:899?09 10 Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:1589?597 11 Arteaga C. Semin Oncol 2003;30:3?4 12 Raymond E, et al. Drugs 2000;60(Suppl 1):15?3 13 Salomon DS, et al. Crit Rev Oncol Hematol 1995;19:183?32 14 Veale D, et al. Br J Cancer 1993;68:162?65 15 Cerny T, et al. Br J Cancer 1986;54:265?69 16 Tateishi M, et al. Cancer Res 1990;50:7077?080 17 Rusch V, et al. Clin Cancer Res 1997;3:515?22 18 Baselga J. Signal 2000;1:12?1 19 Herbst RS, et al. Expert Opin Biol Ther 2001;1:719?32 20 Baselga J, et al. J Clin Oncol 2000;18:904?14 21 Bonner JA, et al. Am Soc Clin Oncol 2004. Available at: http://www.asco. org/ac/1,1003,_12-002636-00_18-0026-00_19-00213, 00. asp. Accessed July 2004 22 Rosell R, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:618 23 Kim ES, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:642 24 Mendelsohn J. Endocr Relat Cancer 2001;8:3? 25 Fukuoka M, et al. J Clin Oncol 2003;21:2237?246 26 Kris MG, et al. JAMA 2003;290:2149?158 27 Ochs J, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:628 28 Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123?32 29 Cella D, et al. J Clin Epidemiol 2002;55:285?95 30 Douillard J-Y, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21(pt 1):299a 31 Natale RB, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21(pt 1):292a 32 Bailey R, et al. Proc Am Assoc Cancer Res 2003;44 (2nd ed):1362 33 Bailey LR, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:618 34 Lynch TJ, et al. N Engl J Med 2004;350:2129?139 35 Paez JG, et al. Science 2004;304:1497?500 36 Pao W, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:13306?3311 37 Perez-Soler R, et al. Lung Cancer 2003;41(Suppl 2):S246 38 Busam KJ, et al. Br J Dermatol 2001;144:1169?176 39 Rowinski EK, et al. J Clin Oncol 2004;22:3003?0015 40 Saltz LB, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:204 41 Herbst RS, et al. Clin Lung Cancer 2003;4:366?69 42 Inoue A, et al. Lancet 2003;361:137?39 43 Giaccone G, et al. J Clin Oncol 2004;22:777?84 44 Johnson DH, et al. Ann Oncol 2002;13(Suppl 5):127?28 45 Govindan R. Curr Treat Options Oncol 2003;4:55?9 46 Gridelli C, et al. Br J Cancer 2003;89:1827?829 47 Williams CC, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:698 48 Dickson NR, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:634 49 Zinner R, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:633 50 Slichenmyer WJ, et al. Semin Oncol 2001;5(Suppl 16):80?5 51 Shaw JP, et al. J Biol Chem; 1991;266:211?24 52 National Comprehensive Cancer Network. Clinical practice guide lines in oncology: non-small cell lung cancer; version 1.2004. Available at: www.nccn.org/professionals/physician_gls/license_agreement.asp. Accessed June 18, 2004 53 Schroen AT, et al. Chest 2000;118:129?37 |
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