引言
BEAM方案是淋巴瘤自体造血干细胞移植（ASCT）经典预处理方案，但卡莫司汀在中国的短缺使得新预处理方案的探索迫在眉睫。苏州大学附属第一医院血液科探索了以司莫司汀替代卡莫司汀的SEAM预处理方案并于近期将研究结果发表于《Hematology》。我们有幸邀请到本文通讯作者之一——苏州大学附属第一医院黄海雯教授解读这一新预处理方案给淋巴瘤ASCT患者带来的获益。
题目
SEAM方案预处理后行ASCT治疗淋巴瘤的疗效及安全性
作者及单位
张丽红a,b,c，杨海飞c，钱崇升a,c，周继豪d，朱倩a,c，蒋亦彬a,c，刘硕a,c，陈晓晨a,c，徐婷a,c，曲昌菊a,c，李彩霞a,c，金正明a,c，储剑虹e，张新友d，吴德沛a,c,e，黄海雯a,c,e
a苏州大学附属第一医院血液科；b苏州大学附属第一医院超声科；c江苏省血液病研究所，卫生部血栓与血止实验室；d暨南大学第二临床医学院（深圳市人民医院）；e苏州大学，血液学协同创新中心，血液与骨髓移植研究所
研究背景
大剂量化疗（HDC）联合ASCT始终是一线治疗耐药或缓解后复发的恶性淋巴瘤患者标准治疗方案，预处理方案的选择对ASCT疗效的发挥至关重要。淋巴瘤ASCT的预处理方案可分为两种不同的类型：以全身照射（TBI）为基础的方案和化疗方案。有研究报道，与以化疗为基础的预处理方案相比，接受以TBI为基础的预处理方案治疗的患者继发恶性肿瘤的发生率更高，非复发死亡率（NRM）也随之增加。因此，许多中心在方案的选择上已经从以TBI为基础的方案转变为单纯化疗方案。卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷和美法仑（BEAM）方案广泛应用于霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者ASCT预处理，但卡莫司汀持续缺货使部分医院难以实现BEAM或其他含有卡莫司汀方案的应用。因此，确定可替代预处理方案非常必要和关键，本中心尝试探索司莫司汀（Me-CCNU）替代卡莫司汀的SEAM方案在淋巴瘤ASCT中应用的可行性。
研究入组情况
在这项研究中，回顾性分析了2010年1月至2018年6月接受SEAM预处理联合ASCT治疗的97例淋巴瘤患者，患者的临床特征如表1所示。
表1. 患者特征
患者的中位年龄为42.0岁（15-65岁）。81.4%的患者为难治性或复发淋巴瘤，73例（75.3%）患者处于晚期（III或IV期），8例（8.2%）患者有骨髓受累情况。
研究方案
SEAM预处理方案：司莫司汀（250mg/m2，口服，-8天），依托泊苷（100mg/m2，静脉滴注，每12h一次， −7至−4天，总剂量800mg/m2），阿糖胞苷（200mg/m2，静脉滴注，每12h一次，−7天至−4天，总剂量1600mg/m2）和美法仑（140mg/m2，静脉滴注，-3天）。
研究结果
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血液学植入情况
CD34 细胞的中位数为4.67×106/kg（范围：2.0-28.86×106/kg）。所有患者均接受了造血植入评估（除两名分别于 8天和 28天死亡的患者）。中性粒细胞中位植入时间为9.5天（7~15天），血小板中位植入时间为12天（7~25天）。所有患者的植入情况见表2。
表2. 移植患者的造血重建
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患者移植后的应答及生存结局
95例患者在移植后3个月评估了治疗反应，其中66例（69.5%）患者达到了CR，14例（14.7%）患者达到了PR，15例（15.8%）患者为疾病稳定或进展。中位随访时间为53.9个月，预计3年PFS率和OS率分别为62%和75%（如图1所示）。3年的累积复发率（CIR）为34%（如图2所示）。
图1. 以SEAM为ASCT前预处理的恶性淋巴瘤患者的无进展生存（PFS）和总生存（OS）曲线
图2. 以SEAM为ASCT前预处理的恶性淋巴瘤患者进展或者复发累积复发率（CIR）曲线
随访中31例（32.0%）患者出现疾病复发或进展，移植后疗效中位持续时间为4.87个月（范围：1.1-40.53）。复发后4例患者接受异基因移植治疗，9例患者接受挽救化疗，2例患者接受二次自体造血干细胞移植，12例患者接受放疗，3例患者接受放疗联合挽救化疗，1例患者接受CAR-T治疗。在研究结束时，12例患者仍然存活。
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预后因素
单因素和多因素分析结果如表3所示。单因素分析显示，ASCT前血清乳酸脱氢酶（LDH）>250U/L、复发或难治性疾病、ASCT时疾病未缓解是PFS和OS的显著不良预后因素。在多因素分析中，ASCT前血清LDH>250U/L和ASCT时疾病未缓解是PFS和OS的独立不良预后因素。
表3. 生存相关因素的单因素和多因素分析
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安全性分析
常见不良反应（所有级别的以及一半以上患者出现的不良反应）包括恶心/呕吐、粘膜炎、腹泻和发热性中性粒细胞减少症。非血液学毒性汇总于表4。其中粘膜炎是最常见的3-4级非血液学毒性（36.1%）。
表4. 与SEAM预处理方案相关的不良反应
结论
SEAM预处理方案患者的造血重建和生存结局与先前BEAM预处理方案的研究结果相似。本研究结果显示，使用SEAM预处理方案，中性粒细胞和血小板植入的中位时间分别为9.5天（7-15天）和12天（7-25天），3年PFS率和OS率分别为62%和75%。既往BEAM预处理方案的研究表明：（1）中性粒细胞和血小板植入的中位时间分别为10-12天和12-18.5天；（2）3年和5年的PFS率分别为51%~75%和47%~66.7%，3年和5年OS率分别为64%~86%和47%~77.8%。同时，SEAM预处理方案与既往BEAM预处理方案的研究结果相比非血液学毒性更低，耐受性良好。本研究证实SEAM预处理方案在有效性、安全性方面与BEAM方案相当，司莫司汀临床可及，因此针对接受ASCT的淋巴瘤患者来说，SEAM预处理方案可能是BEAM预处理方案的理想替代方案。
专家点评
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尽管针对淋巴瘤的新药层出不穷，但大剂量化疗联合ASCT仍然是治疗复发/难治淋巴瘤的标准治疗方案，预处理方案的选择对ASCT疗效的发挥至关重要。至今为止，BEAM方案仍然是淋巴瘤自体移植的标准预处理方案，但卡莫司汀持续缺货使部分医院难以实现BEAM或其他含有卡莫司汀方案的应用。因此，确定可替代的预处理方案非常必要和关键，本中心尝试并探索了司莫司汀替代卡莫司汀的SEAM预处理方案在淋巴瘤ASCT中的应用，我们回顾性分析了接受SEAM预处理联合ASCT治疗的97例淋巴瘤患者的临床资料，结果显示：使用SEAM预处理方案，中性粒细胞和血小板植入的中位时间分别为9.5天（7-15天）和12天（7-25天），3年PFS率和OS率分别为62%和75%，SEAM预处理方案患者的造血重建和生存结局与先前BEAM预处理方案的研究结果相似。本研究的结果同时显示，SEAM预处理方案与既往BEAM预处理方案的研究结果相比非血液学毒性更低，耐受性良好。
因此我们认为，SEAM预处理方案在有效性、安全性方面与BEAM方案相当，司莫司汀临床可及，针对准备接受ASCT的淋巴瘤患者来说，SEAM预处理方案是BEAM预处理方案的理想替代方案。
点评专家
吴德沛 教授
主任医师、博士生导师
苏州大学附属第一医院血液科主任
江苏省血液研究所副所长
第十三届全国政协委员
中华医学会血液学分会主任委员
中华医学会内科学分会常务委员
中国医师协会血液科医师分会副会长
中华骨髓库专家委员会副主任委员
江苏省医学会内科学分会主任委员
黄海雯 教授
主任医师、博士生导师
苏州大学附属第一医院医学博士，淋巴瘤病区负责人
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中华医学会肿瘤学分会淋巴血液学组委员
中国医药教育协会淋巴瘤专业委员会副主委
中国抗癌协会血液肿瘤专委会淋巴瘤学组委员
中国抗癌协会慢性淋巴细胞白血病工作组成员
江苏省淋巴瘤专业委员会副主任委员
江苏省淋巴瘤联盟副主席
参考文献：
Zhang LH, Yang HF, Qian CS, et al. Efficacy and toxicity of SEAM (semustine, etoposide, cytarabine, and melphalan) conditioning regimen followed by autologous stem cell transplantation in lymphoma. Hematology. 2022, Vol. 27, No. 1, 404–411. https://doi.org/10.1080/16078454.2022.2051864
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