慢性髓性白血病(CML)是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤,占成人白血病的15%[1],全球年发病率为1.6~2/10万[2]。1986至1988年在我国22个省(市、自治区)46个调查点进行的全国白血病发病情况调查显示CML的年发病率为0.36/10万[3]。此后国内几个地区的流行病学调查显示CML的年发病率为0.39~0.55/10万[4,5,6,7]。中国CML患者较西方国家更为年轻化,国内几个地区的流行病学调查显示CML患者中位发病年龄为45~50岁[4,5,6,7],而西方国家为67岁。
第一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼作为一线治疗药物使CML患者的10年生存率达85%~ 90%[8],尼洛替尼、达沙替尼等第二代TKI一线治疗CML能够获得更快、更深的分子学反应,逐步成为CML患者的一线治疗方案之一[9,10,11]。目前愈来愈多的临床研究数据表明,TKI治疗获得深度分子学反应持续超过2年的患者部分能够获得长期的无治疗缓解(treatment free remission, TFR),即功能性治愈[12]。功能性治愈成为越来越多CML患者追求的治疗目标。因此,尽快达到完全细胞遗传学反应以及更深的分子学反应是CML治疗的远期目标,改善生活质量和功能性治愈是CML治疗的长期目标。需要注意的是,停药对深度分子学反应水平、停药后监测以及随访具有严格的要求,在目前临床实践中实施停药的条件并不成熟,因此停药应在有严格管理的临床研究中进行。异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)曾经是CML的一线治疗方案,但供者有无、患者年龄、移植相关风险等多种因素限制其应用。目前以伊马替尼为代表的TKI已取代HSCT成为CML患者首选一线方案。在CML的治疗中应该详细评估患者的全面情况后,向其推荐优势治疗方案,参考患者的意愿,进行下一步治疗。
现参照2015年《慢性髓性白血病NCCN肿瘤学临床实践指南》(NCCN 2015)[13]、2012年欧洲肿瘤内科学会(ESMO 2012)[14]、2013年欧洲白血病网(ELN 2013)[15]专家组的治疗推荐,并结合中国的实际情况,经过国内血液学专家研究讨论后制订本指南,旨在为血液科医师和肿瘤科医师提供最新的临床指导。
参照WHO 2008造血和淋巴组织肿瘤诊断分期标准[16]。
典型的临床表现,合并Ph染色体和(或)BCR-ABL融合基因阳性即可确定诊断。
(1)慢性期:①外周血或骨髓中原始细胞<0.10;②未达到诊断加速期或急变期的标准。
(2)加速期:符合下列任何一项:①外周血或骨髓中原始细胞占0.10~0.19;②外周血嗜碱粒细胞≥ 0.20;③与治疗不相关的持续血小板减少(PLT< 100×109/L)或增高(PLT >1 000×109/L);④治疗过程中出现Ph 细胞基础上的其他克隆性染色体异常(CCA/Ph );⑤进行性脾脏增大或白细胞计数增高。
(3)急变期:符合下列任何一项:①外周血或骨髓中原始细胞≥0.20;②骨髓活检原始细胞集聚;③髓外原始细胞浸润。
许多因素影响着CML患者的慢性期及生存期。目前常用的评分系统包括Sokal、Euro以及EUTOS(表1),均以临床特征以及血液学指标作为预后评分因素。目前无明确数据判断三种预后积分系统的优劣,无论采取何种预后评估方式,建议对高危患者采用更为积极的治疗和监测。
表1 Sokal、Euro及EUTOS预后评分系统 |
Sokal、Euro及EUTOS预后评分系统
积分系统 | 公式 | 预后评估 | |
---|---|---|---|
Sokal积分[17] | exp[0.011 6(年龄-43.4)] 0.034 5(脾脏大小-7.51) 0.188[(PLT/700)2-0.563] 0.088 7(原始细胞-2.1) | 低危 | <0.8 |
中危 | 0.8~1.2 | ||
高危 | >1.2 | ||
Euro积分[18] | 0.666(当年龄≥50岁) (0.042×脾脏大小) 1.095 6(当PLT≥1 500 ×109/L) (0.058 4×原始细胞) 0.203 99(当嗜碱粒细胞>3%) (0.041 3×嗜酸粒细胞)×100 | 低危 | ≤780 |
中危 | 781~1 480 | ||
高危 | >1 480 | ||
EUTOS积分[19] | 脾脏大小×4 嗜碱粒细胞×7 | 低危 | ≤87 |
高危 | >87 |
注:PLT单位为×109/L,年龄单位为岁,脾脏大小单位为肋下厘米数,原始细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞为外周血分类百分数。所有数据应当在任何慢性髓性白血病相关治疗开始前获得
慢性期患者首选治疗为TKI,推荐首选伊马替尼400 mg,每日1次[13,14,15,20,21,22,23,24,25]或尼洛替尼300 mg,每日2次[9,10](图1)。应当依据患者个体状况、基础疾病、合并用药以及治疗目标选择恰当的一线治疗药物[12,13,14,15,26]。治疗期间应定期监测血液学、细胞及分子遗传学反应,定期评估患者TKI治疗耐受性,参照符合中国特色的CML患者治疗反应评价标准(表2)进行治疗反应评估,结合患者耐受性随时调整治疗方案(表3)。早期的分子学反应至关重要,特别是TKI治疗3个月的BCR-ABL融合基因水平[27,28]。临床治疗反应包括最佳反应、警告以及治疗失败。警告以及治疗失败的患者在评价治疗依从性、患者的药物耐受性、合并用药的基础上及时行BCR-ABL激酶区突变检测,适时更换其他TKI(表3),二线TKI治疗患者反应评估参照表4。第二代TKI治疗失败的患者可考虑行allo-HSCT[13,14,15,29,30,31,32,33,34,35,36]。频繁、长期的TKI治疗中断以及患者服药依从性差可能导致不良临床结果,一线TKI耐受不佳的患者应及时更换TKI[37]。良好的治疗依从性教育以及严密监测对于获得最佳临床疗效非常重要。
表2 一线酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗慢性髓性白血病慢性期患者治疗反应评价标准 |
一线酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗慢性髓性白血病慢性期患者治疗反应评价标准
时间 | 最佳反应 | 警告 | 治疗失败 |
---|---|---|---|
3个月 | 至少达到PCyR(Ph 细胞≤ 35%) | 未达到PCyR(Ph 细胞36%~95%) | 未达到CHR |
BCR-ABLIS ≤ 10% | BCR-ABLIS > 10% | 无任何CyR(Ph 细胞> 95%) | |
6个月 | 至少达到CCyR(Ph 细胞= 0) | 达到PCyR但未达到CCyR(Ph 细胞1%~35%) | 未达到PCyR(Ph 细胞> 35%) |
BCR-ABLIS <1% | BCR-ABLIS 1%~10% | BCR-ABLIS > 10% | |
12个月 | BCR-ABLIS≤ 0.1% | BCR-ABLIS>0.1%且≤ 1% | 未达到CCyR(Ph 细胞> 0) |
BCR-ABLIS > 1% | |||
任何时间稳定或达到MMR | CCA/Ph-(–7或7q–) | 丧失CHR或CCyR或MMR | |
出现伊马替尼或其他TKI耐药性突变 | |||
出现CCA/Ph |
注:最佳反应和警告中的评价标准均指在达到完全血液学反应(CHR)的基础上;CyR:细胞遗传学反应;PCyR:部分细胞遗传学反应;CCyR:完全细胞遗传学反应;MMR:主要分子学反应;IS:国际标准化;CCA/Ph-:Ph-细胞基础上的其他克隆性染色体异常;CCA/Ph :Ph 细胞基础上的其他克隆性染色体异常
表3 一线酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗慢性髓系白血病慢性期患者治疗调整策略 |
一线酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗慢性髓系白血病慢性期患者治疗调整策略
治疗反应 | 评估 | 治疗方案调整 |
---|---|---|
最佳反应 | 继续原方案治疗 | |
警告 | ①评价患者依从性 | ①更换其他TKI(伊马替尼者可更换第二代TKI,尼洛替尼治疗者可更换达沙替尼) |
②评价药物相互作用 | ②继续原方案 | |
③BCR-ABL激酶区突变分析 | ③临床试验 | |
④一线伊马替尼治疗者可考虑提高剂量 | ||
治疗失败 | ①评价患者依从性 | ①更换其他TKI(伊马替尼者可更换第二代TKI,尼洛替尼治疗者可更换达沙替尼) |
②评价药物相互作用 | ②HSCT评估 | |
③BCR-ABL激酶区突变分析 | ③临床试验 | |
不耐受 | ①更换其他TKI | |
②HSCT评估 | ||
③临床试验 |
注:HSCT:造血干细胞移植
表4 尼洛替尼或达沙替尼二线治疗慢性髓性白血病慢性期患者治疗反应评价标准 |
尼洛替尼或达沙替尼二线治疗慢性髓性白血病慢性期患者治疗反应评价标准
时间 | 最佳反应 | 警告 | 治疗失败 |
---|---|---|---|
3个月 | 至少达到mCyR(Ph 细胞≤ 65%)BCR-ABLIS≤ 10% | 未达到mCyR(Ph 细胞66%~95%)BCR-ABLIS > 10% | 无CHR无任何CyR(Ph 细胞> 95%)新发突变 |
6个月 | 至少达到PCyR(Ph 细胞≤ 35%)BCR-ABLIS≤ 10% | 达到mCyR但未达到PCyR(Ph 细胞36%~65%) | 未达到mCyR(Ph 细胞> 65%)BCR-ABLIS > 10%新发突变 |
12个月 | 达到CCyRBCR-ABLIS< 1% | BCR-ABLIS 1%~10%达到PCyR(Ph 细胞1%~35%) | 未达到PCyR(Ph 细胞> 35%)BCR-ABLIS > 10%新发突变 |
任何时间 | 稳定或达到MMR | CCA/Ph–(–7或7q–)BCR-ABLIS > 0.1% | 丧失CHR或CcyR或PCyR或MMR新发耐药性突变出现CCA/Ph |
注:最佳反应和警告中的评价标准均指在达到完全血液学反应(CHR)的基础上;mCyR:次要细胞遗传学反应;CyR:细胞遗传学反应;PCyR:部分细胞遗传学反应;CCyR:完全细胞遗传学反应;MMR主要分子学反应;IS:国际标准化;CCA/Ph-:Ph-细胞基础上的其他克隆性染色体异常;CCA/Ph :Ph 细胞基础上的其他克隆性染色体异常
CML患者接受TKI治疗过程中疾病评价包括血液学、细胞遗传学以及分子生物学分析,及时评价治疗反应以及检测早期复发对于优化CML治疗具有重要而积极的意义。《中国慢性髓性白血病诊疗监测规范(2014年版)》[43]制订了CML治疗中血液学、细胞遗传学、分子学监测的时机和意义,是中国血液科医师日常工作的重要参考文献,本文不再赘述。表5为CML慢性期患者的血液学、遗传学以及分子学反应标准[13,14,15],表6推荐了TKI治疗过程中血液学以及遗传学评估方式和频率[13,14,15,43,44,45,46,47,48,49]。
表5 慢性髓性白血病慢性期治疗反应的定义 |
慢性髓性白血病慢性期治疗反应的定义
治疗反应 | 定义 | |
---|---|---|
血液学反应 | ||
完全血液学反应(CHR) | PLT<450×109/L | |
WBC<10×109/L | ||
外周血中无髓性不成熟细胞,嗜碱粒细胞<0.05 | ||
无疾病的症状、体征 | ||
可触及的脾肿大已消失 | ||
细胞遗传学反应(CyR) | ||
完全CyR(CCyR) | Ph 细胞=0 | |
部分CyR(PCyR) | Ph 细胞1%~35% | |
次要CyR(mCyR) | Ph 细胞36%~65% | |
微小CyR(miniCyR) | Ph 细胞66%~95% | |
无CyR | Ph 细胞> 95% | |
分子学反应 | ||
主要分子学反应(MMR) | BCR-ABL1 IS ≤ 0.1%(ABL1转录本>10 000) | |
分子学反应MR4 | BCR-ABL1 IS ≤ 0.01%(ABL1转录本>10 000) | |
分子学反应MR4.5 | BCR-ABL1 IS ≤ 0.0032%(ABL1转录本>32 000) | |
分子学反应MR5 | BCR-ABL1 IS ≤0.001%(ABL1转录本>100 000) | |
分子学无法检测(UMRD) | 在可扩增ABL1转录本水平下无法检测到BCR-ABL1转录本 |
注:IS:国际标准化
表6 慢性髓性白血病治疗反应的监测 |
慢性髓性白血病治疗反应的监测
治疗反应 | 监测频率 | 监测方法 |
---|---|---|
血液学反应 | 每1~2周进行1次,直至确认达到CHR | 全血细胞计数(CBC)和外周血分类 |
随后每3个月进行1次,除非有特殊要求 | ||
细胞遗传学反应 | 初诊、TKI治疗3、6、12个月进行1次,获得CCyR后每12~18个月 | 骨髓细胞遗传学分析 |
监测1次;未达到最佳疗效的患者应当加强监测频率 | 荧光原位杂交 | |
分子学反应 | 每3个月进行1次,直至获得稳定MMR后可3~6个月1次 | 定量聚合酶链反应检测BCR-ABL转录本水平(国际标准化) |
激酶区突变分析 | 未达到最佳疗效的患者应当加强监测频率 | 聚合酶链反应扩增BCR-ABL转录本后测序 |
转录本水平明显升高并丧失MMR时应尽早复查 | ||
进展期患者TKI治疗前 | ||
未达最佳反应或病情进展时 |
注:CHR:完全血液学反应;CCyR:完全细胞遗传学反应;MMR主要分子学反应
目前国内可供选择的第二代TKI为尼洛替尼以及达沙替尼,二者对不同分期CML患者治疗效果相似,但二者具有显著不同的药代动力学、药物相互作用以及不良反应,二者的选择可参照如下原则[9,13,14,15,24,30,50,51,52]:
1.应综合考虑患者病史、合并症、合并用药、药物不良反应以及药物说明书并结合BCR-ABL激酶区突变类型选择。
2.参照BCR-ABL激酶区突变类型:目前以下7种类型突变对于达沙替尼或尼洛替尼选择具有较为明确的指导意义。
①T315I:二者均耐药,有条件者可进入临床试验,或选择恰当的治疗方案;
②F317L/V/I/C、V299L、T315A:采用尼洛替尼治疗更易获得临床疗效;
③Y253H、E255K/V、F359C/V/I:采用达沙替尼治疗更易获得临床疗效。
allo-HSCT依然是CML治疗的重要手段,尤其是TKI耐药以及进展期患者。在TKI治疗时代移植不再是CML慢性期患者的一线治疗选择,原则上对至少1种第二代TKI不耐受或耐药的患者考虑allo-HSCT。目标人群包括:①对于标准的伊马替尼治疗失败的慢性期患者,可根据患者的年龄和意愿考虑行HSCT。②治疗任何时候出现ABL基因T315I突变的患者,首选HSCT。③对第二代TKI治疗反应欠佳、失败或不耐受的所有患者。④更换第二代TKI 6个月后仍未获得主要细胞遗传学反应者,其12个月获得次要细胞遗传学反应以及长生存的可能性明显降低,应尽早考虑HSCT。⑤加速期或急变期患者。
移植供者的选择、预处理方案以及移植后监测参考《中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南(2013年版)》[53]。
参考《中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南(2013年版)》[53]。
(执笔:刘兵城)
参与指南讨论的专家:中国医学科学院血液学研究所血液病医院(王建祥、韩明哲、刘兵城);上海交通大学医学院附属瑞金医院(沈志祥、李军民);北京大学人民医院血液病研究所(黄晓军、江倩);四川大学华西医院(刘霆);第二军医大学附属长海医院(王健民);福建医科大学附属协和医院(胡建达);中国医学科学院北京协和医院(赵永强);哈尔滨血液病肿瘤研究所(马军);贵州医学院附属医院(王季石);山东省立医院(王欣);上海交通大学医学院附属第一人民医院(王椿);安徽省立医院(孙自敏);江苏省人民医院(李建勇);中山大学附属第一医院(李娟);南方医科大学南方医院(刘启发);河南省肿瘤医院(宋永平);附属(陈协群);广东省人民医院(杜欣);南昌大学第一附属医院(陈国安);第三军医大学附属新桥医院(张曦);山西医科大学第二医院(杨林花);华中科技大学同济医学院附属协和医院(邹萍、胡豫);苏州大学附属第一医院(吴德沛);浙江大学医学院附属第一医院(金洁、黄河);山东大学齐鲁医院(侯明);附属唐都医院(梁英民);广西医科大学附属第一医院(赖永榕);中南大学湘雅第二医院(张广森);河北医科大学第二医院(罗建民);中国医科大学附属第一医院(李艳);中国医科大学附属盛(刘卓刚);华中科技大学同济医学院附属同济医院(周剑峰);解放军总医院(于力);深圳市第二人民医院(杜新)
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